[identity profile] thundersnatch.livejournal.com
Автор: д-р Карлос Мускус Лопес
Координатор молекулярной биологии и вычислительного отдела, PECET Университет Антиокия
14 ноября 2016

Кратко:
Мсследовательская группа Drug Search for Leishmaniasis создала интерактивную базу данных результатов с наивысшей оценкой, полученных в своем исследовании на World Community Grid. Эта база данных поможет ускорить работу других ученых, которые проводят подобные исследования.

Выше приведена иллюстрация того, как лиганды (лекарства) прогнозируются связываться с каждым из белков конформации DHODH, извлеченных из экспериментов смоделированных на World Community Grid. DHODH является одним из основных белков, ассоциированных с выживанием паразита, который вызывает лейшманиоз.

История вопроса

Проект Drug Search for Leishmaniasis был создан с целью выявления потенциальных новых методов лечения лейшманиоза, запущенной тропической болезни, поражающей более двух миллионов человек в 98 странах ежегодно. Существующие медикаментозные методы лечения для лейшманиоза могут вызвать серьезные побочные эффекты, что приводит к острой необходимости новых, безопасных и недорогих лекарственных соединений против лейшманиоза.

С помощью массированной вычислительной мощности, пожертвованной более чем 120000 добровольцами World Community Grid, они определили несколько лекарственных соединений, которые могут стать улучшенными лекарствами для этого заболевания. Команда также создала открытую базу данных результатов c наивысшей оценкой, которая доступна для ученых и общественности.

Новая база данных объединяет белки с соединениями

Исследовательская группа проекта в PECET, Университете Антиокии в Колумбии использовали программное обеспечение AutoDock Vina для поиска по базе данных "Цинк" коммерчески доступных соединений для тех, которые, как представляется лучше связываются с 50-ю выбранными целевыми белками, включенными в лейшманиоз.

Вы можете получить доступ к базе данных, созданной командой Drug Search for Leishmaniasis по адресу:

http://ubmc-pecet.udea.edu.co/index.php/dsfl/

База данных позволяет выбрать любой белок, изученный в виртуальном скрининге, основываясь на его PDB (Protein Data Bank), ID или имени белка. После выбора белка, основная информация о белке появляется вместе со ссылкой PDB и визуализатором для изучения структуры белка, не выходя из базы данных. В разделе под информацией белка, перечислены 20 лучших связывающих соединений для данного белка, со ссылкой на детали каждого соединения и соответствующего балла стыковки VINA. В нижней части списка есть опция для загрузки данных в формате CSV.

При выборе одного из обязательных соединений из списка для данного белка-мишени показывается информация о молекуле (ее физико-химические свойства), картина 2D-структуры, а также ее связь с базой данных ZINC. Перечень других белков со значительным стыковочными баллов с этим соединением предоставляется. Это также можно загрузить в формате CSV.

Исследователи надеются, что эта информация будет ценной для других ученых, расследующих методы лечения этой забытой тропической болезни,. Пожалуйста, свяжитесь с нами для получения информации о соединениях с более низкой оценкой, не перечисленых в базе данных.

Если вы используете информацию из этого хранилища просьба указать: Очоа, Р. и др. "Поиск Препарат для лейшманиоза: подход виртуального скрининга с помощью распределенных вычислений." Журнал Computer-Aided Молекулярный дизайн, 2016, 30 (7): 541-552.

Спасибо всем волонтерам World Community Grid, которые пожертвовали вычислительное время для этого проекта.

новость на англ.
[identity profile] thundersnatch.livejournal.com
Автор: д-р Карлос Мускус Лопес
Координатор отдела молекулярной биологии и вычислительного блока, университета PECET, Антиокия
8 сентября 2016

Кратко:
Команда Drug Search for Leishmaniasis (поиск лекарства для лейшманиоза) недавно опубликовала свои выводы в журнале Computer-Aided Molecular Design. Используя вычислительную мощность World Community Grid, они выявили несколько лекарственных соединений, которые могут привести к улучшению методов лечения этой запущенной, а иногда и смертельной болезни.

Один из лучших лигандов, связанных с dihydrorootate дегидрогеназой (DHODH) из Leishmania major. (а) Предсказанное связывание внутри кристаллической структуры (б) Совмещение структур лиганда, теоретически связывающихся с каждым из структуры белков DHODH, извлеченных при моделировании методом молекулярной динамики.

Исходные данные

Лейшманиоз, одна из самых игнорируемых тропических болезней в мире, заражает каждый год более двух миллионов человек. Заболевание вызывается паразитами (род Leishmania), который передается от человека к человеку и животным женскими москитами. Число случаев продолжает расти в тропических странах, таких как Бангладеш, Индия, Судан, Эфиопия, Бразилия, Колумбия, Перу и других.

Существующие способы лечения лейшманиоза могут вызвать серьезные побочные эффекты. Кроме того, устойчивые к лекарствам паразиты вызывают серьезные проблемы во многих странах. По этим причинам, существует острая необходимость в новых, безопасных и недорогих лекарственных соединениях против лейшманиоза.

Общее представление

В нашей работе мы описываем подробные шаги, которые мы сделали, чтобы определить цели белкового лекарственного средства, которые включали скрининг 600000 молекул, чтобы определить, что может привести к разработке новых методов лечения заболевания. В частности, мы искали лекарства, нацеленные на белки, необходимые для выживания паразита, вызывающего лейшманиоз. Обнаружив молекулы, связывающиеся с белками, их потенциально можно отключить, тем самым остановить инфекцию и вылечить заболевание.

В статье описывается, как некоторые из белковых мишеней могут изгибаться и изменять форму, что представляет некоторые трудности в поиске хороших молекул-кандидатов. Мы обсуждаем наш подход к решению этих проблем.

Используя результаты, вычисленные на World Community Grid, мы выбрали десять лучших лекарств-кандидатов для проведения экспериментов в пробирке, которые дали очень обнадеживающие результаты. В частности, одно из соединений, по-видимому, способно убить паразита лейшманиоза, не влияя на клетки человека в лабораторных условиях. Три дополнительных соединения также показали обнадеживающие результаты.

Сейчас мы планируем работать, чтобы изменить три найденных перспективных лекарственных соединения для улучшения их потенциальных возможностей, растворимости и сведения к минимуму токсичности. Мы также будем оценивать и другие топ-кандидаты в зависимости от средств, которые мы сможем раздобыть. Кроме того, мы разрабатываем открытую платформу данных с результатами World Community Grid так, чтобы другие исследователи могли просматривать наши данные для обнаружения дополнительных хитов лекарств или ориентиров.

Вы можете прочитать краткое изложение статьи здесь. Мы признательны всем добровольцам World Community Grid, которые сделали это исследование возможным, жертвуя их вычислительную мощность для этого проекта.

новость на англ.
[identity profile] thundersnatch.livejournal.com
Автор: д-р Карлос Мускус Лопес, ответственный за исполнение, отдел молекулярной биологии и вычислений, университет PECET Антиокии.
8 марта 2016

Кратко:
В этой свежей новости проекта д-р Карлос Мускус описывает открытие трех важных белков, которые могут помочь найти более эффективные способы лечения запущенного заболевания, поражающего миллионы людей каждый год.

Москиты, такие как P. papatasi, показаный выше, несут ответственность за распространение лейшманиоза.

Лейшманиоз, который является одним из самых запущенных тропических заболеваний в мире, заразил более двух миллионов человек в 97 странах. Там нет доступных вакцин для профилактики болезни и лечение может вызвать серьезные побочные эффекты, включая смерть. Кроме того, устойчивые к лекарствам паразиты вызывают серьезные проблемы во многих эндемических странах. По этим причинам, существует острая необходимость в новых, безопасных и недорогих лекарственных соединениях.

С момента нашей последней новости в июле 2015 года мы продвинулись вперед в нескольких ключевых областях: 1) мы проводим дальнейшие исследования добытых сведений из Drug Search for Leishmaniasis (поиск лекарства от лейшманиоза), который определил три важных белка, 2) мы публикуем и предъявляем наши результаты и 3) мы планируем второй этап проекта, который, не исключено, также задействует World Community Grid.

Текущая лабораторные исследования

Как уже упоминалось в нашем предыдущем обновлении, мы провели тестирование in vitro (в пробирке) 10-ти лекарственных соединений, которые показали перспективность, основываясь на результатах поиска лекарственных средств против лейшманиоза. Четыре из этих соединений показали хорошие результаты. Мы создаем новые эксперименты, чтобы подтвердить эти результаты и заказали больше соединений, которые должны поступить в течение нескольких недель. Тогда мы сможем начать следующий этап тестирования.

Мы также определили три белка, которые имеют хиты с несколькими лекарственными соединениями в нашей библиотеке. Мы будем ссылаться на эти три белка как белок 1, белок 2 и белок 3 пока наши результаты не будут опубликованы. Интересно отметить, что эти белки были ранее идентифицированы в качестве возможных мишеней для лекарственных средств, как в организме человека, так и в микроорганизмах.

В нашем первоначальном тестировании одно из лекарственных соединений было хитом стыковочного скрининга против белка 1. Мы планируем испытать наиболее перспективные соединения в экспериментах в пробирке. Если мы получим похожие результаты, то мы планируем проводить эксперименты в естественных условиях (in vivo).

Предложение и поиск финансирования

Недавно мы завершили предложенное исследование, чтобы продемонстрировать, что анти-лейшманиозный эффект конкретного соединения был посредством ингибирования белка 1. Наше технико-коммерческое предложение было представлено главной колумбийской финансирующей организации, Colciencias, в сотрудничестве с доктором Кристиной Нонато в университете Сан-Паулу. Лаборатория доктора Нонато произвела рекомбинантный белок. Поиск финансирования для нашей работы является непростой задачей, но как только мы получим финансирование для этого исследования, мы установим ферментативные анализы, чтобы продолжить изучение взаимодействия между белком 1 и конкретным соединением.

Представление и публикация наших результатов

Добытые сведения в фазе 1 были представлены Родриго Очоа, одним из членов исследовательской группы, на XVI съезде Колумбийской ассоциации паразитологии и тропической медицины, которая проходила в Санта-Марта, Колумбия, в октябре 2015 года. На этом мероприятии Родриго представил результаты проекта наряду с результатами тестирования в пробирке, полученные на сегодняшний день. Мы подготовили документ, описывающий наиболее значимые результаты проекта и в настоящее время он перепроверяется каждым автором. Мы надеемся представить этот документ в международный журнал в течение нескольких недель. После того, как документ будет опубликован, мы будем обмениваться подробной информацией о нем на World Community Grid. И после публикации мы будем двигаться вперед со вторым этапом этого проекта World Community Grid, в течение которого мы будем анализировать результы первого.

Новости команды

Член команды Родриго Очоа выиграл две стипендии в прошлом году, чтобы поехать в мастерскую и на конгресс. Он принял участие в семинаре под названием "Биоинформатика: Компьютерные методы в молекулярной и системной биологии" в Триесте, Италия в Международном центре генной инженерии и биотехнологии, а также в латино-американской конференции по математическому моделированию биологических систем в университете Буэнос-Айреса, в Аргентине.

Мы очень благодарны всем волонтерам World Community Grid, которые принимали участие в этапе 1 данного проекта. Мы рады начать планирование для фазы 2, после того как результаты от фазы 1 будут опубликованы, и надеемся, что вы будете продолжать поддерживать нас, так как наше исследование продолжает продвигаться к ликвидации лейшманиоза.

оригинал новости (англ.)
[identity profile] thundersnatch.livejournal.com
В прошлом году мы рассказали вам о прогрессе, сделанным нашей командой в фильтрации результатов расчетов на World Community Grid и выявления перспективных соединений-кандидатов для проверки в лаборатории. С тех пор мы завершили процесс фильтрации и выявили более 100 соединений, про которые моделирование предсказало, что они должны эффективно связываться с целью - белком PDB:3MJY в паразите лейшманиоза. Тем не менее, единственный способ быть уверенным, это переместить эти соединения в тестировании в пробирке. Из-за ограниченного финансирования, мы сосредоточились на 10 соединениях с высоким прогнозируемым рейтингом, и обнаружили, что 4 из них продемонстрировали положительные результаты в тестах в пробирке, а один показывает исключительно перспективный результат. Это означает, что в пробирке соединения убивают паразитов эффективно, не затрагивая клетки человека.

Таблица 1. В результатах пробирке из 4-х лучших выбранных соединений против белка PDB: 3MJY в соответствии со стратегией виртуального скрининга.

Соединение цитотоксичность (LC50) противопаразитарная (ЕС50) Избирательность (IS)
3MJYsZ04 7.5 ± 1.1 1.6 ± 0.3 4.7
3MJYcZ03 >200 19.2 ± 2.3 >10.4
3MJYcZ10 >200 13.4 ± 1.0 >14.9
3MJYcZ01 >200 0.7 ± 1.0 >285.7
Amphotericine B 42.1 ± 2.0 0.04 ± 0.01 1052.5

Соединение 3MJYcZ01 является очень хорошим кандидатом, и будет оцениваться и оптимизировано в дальнейших экспериментах. Результаты этих испытаний станут основой статьи, которую мы в настоящее время заканчиваем и почти готовы послать в академический журнал.

Из-за высокой частоты успеха нашего экрана (т.е. 40% соединений протестированных нами показали хороший результат в пробирке), мы считаем, что было бы очень полезно проверить оставшиеся соединения, которые мы определили в нашем первоначальном экране, и мы по-прежнему ищем финансирование, чтобы сделать это возможным. Кроме того, следующий шаг для соединений, уже испытанных в пробирке, чтобы перейти к тестированию в естественных условиях, и этот процесс требует дополнительного времени и денег. К сожалению, нет Crowdsourced инициативы, как World Community Grid, которые могут поддерживать тестирование в лаборатории!

Поддержка научно-исследовательского сообщества

Еще один важный аспект нашей работы делает результаты доступными для других исследователей, так что мы уже представили наши находки как на национальном так и на международном мероприятии. Кроме того, мы планируем представить полную сводку новостей нашей работы на 3-м Колумбийском конгрессе по вычислительной биологии и биоинформатике, в Медельин, в сентябре 2015 года. Для помощи тем, кто не может присутствовать, мы будем предоставлять доступ к публичной базе данных с соответствующим сродством предсказаний для всех рецепторов и проанализированных соединений, после публикации статьи и экспериментальных проверок некоторых хитов.

Кроме того, один из аспирантов нашей команды планирует использовать фармакокинетические и фармакодинамические модели и симуляции для анализа несколько перспективных противолейшманиозных соединений. Это позволит нам в вычислительно предсказать наличие и распределение соединений в организме человека. Тем не менее, эта оценка будет зависеть от публичной доступности фармакологических данных соединений, а также от качества некоторых предсказаний.

Новость полностью. (англ.)

Profile

Volunteer Computing ( добровольные вычисления )

July 2017

S M T W T F S
      1
2345678
9 101112131415
16171819202122
23242526272829
3031     

Syndicate

RSS Atom

Most Popular Tags

Style Credit

Expand Cut Tags

No cut tags
Page generated Jul. 20th, 2017 02:31 pm
Powered by Dreamwidth Studios