![[community profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/community.png){kind=small}
Мишень #23: Ebola GP1
Jul. 11th, 2024 07:16 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
parohУважаемые участники,
Поскольку задача №22 почти завершена, мы рады представить следующую цель. Большинство из вас проголосовали за гликопротеин вируса Эбола (ГП) (174 из 425 голосов, ух ты!)
Вирус Эбола является высоковирулентным патогеном, вызывающим геморрагическую лихорадку Эбола, тяжелое и часто смертельное заболевание. Ключевым фактором способности вируса инфицировать клетки-хозяева и вызывать заболевания является его поверхностный гликопротеин (GP), что делает его привлекательной мишенью для разработки противовирусных препаратов. GP Эболы представляет собой тримерный белок, состоящий из двух субъединиц на мономер: GP1, отвечающий за связывание рецептора, и GP2, который обеспечивает слияние мембран вируса и клетки-хозяина. Первоначально синтезированный как белок-предшественник, GP расщепляется протеазами хозяина (фурин, катепсин) на функциональные субъединицы, и этот процесс важен для его роли в обеспечении проникновения вируса. GP облегчает прикрепление вируса к поверхности клетки-хозяина с последующими конформационными изменениями, которые обеспечивают слияние мембран, позволяя вирусу проникать в клетку-хозяина (к эндосомальному рецептору Нимана-Пика C1 (NPC1) хозяина или посредством прямого связывания с мембраной; Vaknin et. др.; АЦС Инфект. 2024, 10, 5, 1590–1601).
Использование GP для разработки лекарств полезно из-за его важной роли в вирусной инфекции, его высококонсервативной структуры среди различных штаммов вируса Эбола и наличия полостей для специфического связывания, которые могут вмещать низкомолекулярные ингибиторы. Структурные исследования с использованием таких методов, как рентгеновская кристаллография, выявили эти связывающие полости и выяснили конформацию GP как в свободном, так и в ингибированном состоянии. Эти открытия позволяют разработать лекарства, которые могут специфически связываться с GP и ингибировать его, стабилизируя его в конформации перед слиянием или препятствуя его расщеплению, тем самым предотвращая необходимые конформационные изменения для слияния мембран. Мы будем использовать структуры высокого разрешения для проведения экспериментов по виртуальному скринингу в сочетании с моделированием молекулярной динамики, чтобы в конечном итоге идентифицировать потенциальные ингибиторы/модуляторы GP.
Надеемся, что перспективные соединения, идентифицированные с помощью этих вычислительных методов, пройдут дальнейшую проверку с использованием биохимических анализов, анализов проникновения псевдовирусов и структурных анализов для подтверждения их ингибирующей активности. Нацеливание на GP обеспечивает специфичность, поскольку сводит к минимуму нецелевое воздействие на клетки-хозяева и снижает вероятность развития резистентности. Более того, из-за консервативной природы ГП препараты, нацеленные на него, могут быть эффективны против множества штаммов и вариантов вируса Эбола.
Мы надеемся, что наши расчеты внесут вклад в борьбу с Эболой!
на англ.
Поскольку задача №22 почти завершена, мы рады представить следующую цель. Большинство из вас проголосовали за гликопротеин вируса Эбола (ГП) (174 из 425 голосов, ух ты!)
Вирус Эбола является высоковирулентным патогеном, вызывающим геморрагическую лихорадку Эбола, тяжелое и часто смертельное заболевание. Ключевым фактором способности вируса инфицировать клетки-хозяева и вызывать заболевания является его поверхностный гликопротеин (GP), что делает его привлекательной мишенью для разработки противовирусных препаратов. GP Эболы представляет собой тримерный белок, состоящий из двух субъединиц на мономер: GP1, отвечающий за связывание рецептора, и GP2, который обеспечивает слияние мембран вируса и клетки-хозяина. Первоначально синтезированный как белок-предшественник, GP расщепляется протеазами хозяина (фурин, катепсин) на функциональные субъединицы, и этот процесс важен для его роли в обеспечении проникновения вируса. GP облегчает прикрепление вируса к поверхности клетки-хозяина с последующими конформационными изменениями, которые обеспечивают слияние мембран, позволяя вирусу проникать в клетку-хозяина (к эндосомальному рецептору Нимана-Пика C1 (NPC1) хозяина или посредством прямого связывания с мембраной; Vaknin et. др.; АЦС Инфект. 2024, 10, 5, 1590–1601).
Использование GP для разработки лекарств полезно из-за его важной роли в вирусной инфекции, его высококонсервативной структуры среди различных штаммов вируса Эбола и наличия полостей для специфического связывания, которые могут вмещать низкомолекулярные ингибиторы. Структурные исследования с использованием таких методов, как рентгеновская кристаллография, выявили эти связывающие полости и выяснили конформацию GP как в свободном, так и в ингибированном состоянии. Эти открытия позволяют разработать лекарства, которые могут специфически связываться с GP и ингибировать его, стабилизируя его в конформации перед слиянием или препятствуя его расщеплению, тем самым предотвращая необходимые конформационные изменения для слияния мембран. Мы будем использовать структуры высокого разрешения для проведения экспериментов по виртуальному скринингу в сочетании с моделированием молекулярной динамики, чтобы в конечном итоге идентифицировать потенциальные ингибиторы/модуляторы GP.
Надеемся, что перспективные соединения, идентифицированные с помощью этих вычислительных методов, пройдут дальнейшую проверку с использованием биохимических анализов, анализов проникновения псевдовирусов и структурных анализов для подтверждения их ингибирующей активности. Нацеливание на GP обеспечивает специфичность, поскольку сводит к минимуму нецелевое воздействие на клетки-хозяева и снижает вероятность развития резистентности. Более того, из-за консервативной природы ГП препараты, нацеленные на него, могут быть эффективны против множества штаммов и вариантов вируса Эбола.
Мы надеемся, что наши расчеты внесут вклад в борьбу с Эболой!
на англ.
