Volunteer Computing ( добровольные вычисления )

Опираясь на наши предыдущие новости исследований, мы изучаем гены с наивысшими показателями, связанные с различными видами рака, в рамках проекта картирования маркеров рака (MCM). Эта новость об исследованиях фокусируется на PDE8B (фосфодиэстераза 8B), гене, который участвует в синтезе гормонов и имеет измененную экспрессию при различных видах рака.

Проект: картирование маркеров рака

Опубликовано: 21 мая 2025 г.

---

Терминология

• Прогностический маркер: биологическая особенность, связанная с клиническими результатами, такими как выживаемость или прогрессирование заболевания.


• Вторичный мессенджер: небольшая молекула, которая вырабатывается в ответ на гормон или рецепторы на поверхности клетки. Вторичные мессенджеры усиливают сигнал, активируя нижестоящие белки, которые вызывают физиологический ответ.


• мРНК: промежуточный продукт, полученный из ДНК, который может быть далее обработан для получения функциональных белков.


• p-значение: число от 0 до 1, показывающее вероятность того, что результат произошел случайно; меньшее p-значение (обычно ниже 0,05, обозначается как p < 0,05) предполагает, что результат, скорее всего, обусловлен реальным эффектом, а не случайной вариацией.

Рисунок 1. Структура белка PDE8B (UniProt).

Предыстория

Проект MCM — это масштабная инициатива, направленная на улучшение лечения и исследований рака с помощью данных. Сравнивая миллионы образцов тканей как здоровых людей, так и больных раком, мы изучаем то, что движет раком на самом фундаментальном уровне — ген. Эта работа стала возможной благодаря щедрым взносам волонтеров WCG, которые играют решающую роль в проведении анализов, помогающих нам идентифицировать эти генетические маркеры. По состоянию на 6 мая 2025 года волонтеры MCM сгенерировали более 2,6 миллиарда результатов, которые являются неотъемлемой частью всеобъемлющих целей по выявлению маркеров для раннего выявления рака и стратификации риска. Мы чрезвычайно благодарны за вашу постоянную поддержку!

В ходе проекта MCM мы идентифицировали 26 высокооцененных генов, которые "витаминизированы" в раке легких. Мы исследовали другие гены в предыдущих статьях, такие как DYNLT1 и GCM1, но в центре внимания этого обновления исследования находится PDE8B.

PDE8B — это ген, который производит тип белка, называемый фосфодиэстеразой (PDE), который помогает контролировать реакцию клеток на сигналы. PDE работают, расщепляя небольшие молекулы внутри клетки, которые действуют как посланники, помогая клетке «понимать» и реагировать на внешние сигналы изнутри нее. PDE8B отвечает за мониторинг уровней определенного типа посланника, называемого циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ).

цАМФ является важным промежуточным продуктом в клетке, активируя процессы, связанные с ростом, метаболизмом и выработкой гормонов. Регулируя уровни цАМФ, PDE играют балансирующую роль в организме, предотвращая чрезмерную активацию гипервоспалительной или способствующей раку сигнализации. По сравнению с другими PDE, PDE8B очень хорошо воздействует на цАМФ, что делает его ключевым регулятором клеточных уровней цАМФ и в организме [PMID:18514160].

PDE8B высоко экспрессируется в эндокринных органах, таких как щитовидная железа и яички (рисунок 2), где он поддерживает сбалансированные уровни цАМФ для регулирования выработки различных гормонов. Например, в щитовидной железе PDE8B помогает обеспечить надлежащие уровни тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) [PMID:18514160, PMID:20373981]. Когда уровни PDE8B слишком низкие, нормальный рост клеток и метаболизм нарушаются, что может привести к развитию заболеваний щитовидной железы и рака [PMID:18514160].

Изменения в уровнях PDE8B, как генетических инструкций (мРНК), так и самого белка, были обнаружены при различных видах рака. Например, уровни мРНК PDE8B, как правило, выше в клетках рака щитовидной железы (рисунок 3). Однако, несмотря на то, что изменения были обнаружены при различных видах рака, PDE8B был четко связан только с результатами лечения пациентов при раке легких. При раке легких PDE8B считается полезным прогностическим маркером: более высокие уровни PDE8B связаны с улучшенной выживаемостью (рисунок 4).

Рисунок 2.Экспрессия PDE8B в различных тканях (Атлас белков человека). PDE8B высоко экспрессируется в щитовидной железе и умеренно экспрессируется в других тканях, таких как паращитовидная железа и яички.

Рисунок 3. Уровень мРНК PDE8B повышен при различных типах рака, но особенно высок при карциноме щитовидной железы, что, вероятно, отражает ее роль в передаче сигналов ТТГ/Т3/Т4 (Атлас белков человека).

Рисунок 4. В частности, при аденокарциноме легких высокая экспрессия PDE8B (розовая кривая) связана со значительно более высокой выживаемостью (p < 0,001), чем низкая экспрессия PDE8B (синяя кривая). PDE8B не был идентифицирован как прогностический маркер для любого другого вида рака (Human Protein Atlas).

Исследования PDE8B

Роль при раке легких

Экспрессия PDE8B может быть связана с лучшими результатами при раке легких, но ее эффекты зависят от подтипа рака легких. При одном типе рака легких, называемом аденокарциномой (ADC), пациенты с высоким уровнем PDE8B имеют гораздо больше шансов на выживание (рисунок 5A). Однако при другом типе, называемом плоскоклеточным раком (SQC), уровень PDE8B, по-видимому, не влияет на выживаемость (рисунок 5B).

Рисунок 5. Кривая выживаемости Каплана-Майера для аденокарциномы легких 1 стадии (ADC) (A) и плоскоклеточного рака легких (SQC) (B). Этот график описывает вероятность выживания (ось Y) с течением времени (ось X). (A) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B (черная кривая) в ADC легких. В частности, высокая экспрессия связана с 65% снижением риска (HR = 0,35 (0,22 - 0,55), p = 1,3 ✕ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B в SQC (HR = 1,04 (0,72 - 1,51), p = 0,83)). Рисунки получены с помощью KM Plotter.

Несколько исследований изучали участие PDE8B в раке легких. Хотя некоторые анализы показывают, что более высокие уровни PDE8B могут быть связаны с лучшими шансами на выживание, его роль в раке может быть более тонкой, чем считалось ранее. Недавнее экспериментальное исследование показало, что снижение PDE8B может заставить распространенный химиотерапевтический препарат пеметрексед (PMX) работать лучше в более низких дозах в клетках рака легких [PMID: 39001537]. Интересно, что блокирование PDE8B само по себе не замедляло рост рака, но при использовании PMX ингибирование PDE8B помогало химиотерапии работать более эффективно. Это говорит о том, что PDE8B может влиять на рак тонкими способами, возможно, влияя на несколько различных клеточных процессов одновременно.

Связь между высокими уровнями PDE8B и лучшей выживаемостью при раке легких может зависеть от того, курил ли человек в прошлом. Когда исследователи рассматривают выживаемость пациентов с ADC отдельно на основе их статуса курения, преимущество выживаемости от высокого уровня PDE8B наблюдается только у пациентов, которые курили ранее (рисунок 6A). В то же время, у пациентов без анамнеза курения преимущество снижается и не является значительным (рисунок 6B). Эти различия могут быть связаны с тем, как сигаретный дым влияет на поведение клеток и сигнальные пути, связанные с раком, которые были выявлены в предыдущих исследованиях [PMID: 24179496, PMID: 31664853]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить наше понимание PDE8B и распутать связи между экспрессией PDE8B, анамнезом курения и результатами рака легких.

Рисунок 6. Кривая выживаемости Каплана-Майера для аденокарциномы легких 1 стадии (ADC) у пациентов с анамнезом курения (A) и у пациентов, которые никогда не курили (B). (A) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с 88% большей вероятностью выживания у пациентов с анамнезом курения (HR = 0,12 (0,04 - 0,36), p = 3,7 ✕ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана со значительно большей вероятностью выживания у пациентов без анамнеза курения (HR = 0,56 (0,19 - 1,67), p = 0,29)). Рисунки получены с помощью KM Plotter.

Заключение
PDE8B является главным регулятором в клетке, оказывая каскадное воздействие на рост, метаболизм и выработку гормонов посредством управления уровнями цАМФ. Хотя его экспрессия различается в зависимости от типа рака, более высокие уровни связаны с выживаемостью при раке легких, особенно среди пациентов с историей курения. Эти результаты показывают, что PDE8B может влиять на то, как рак реагирует на лечение, и что PDE8B может быть ценным маркером для будущей диагностики и разработки методов лечения. Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные маркеры рака легких, PDE8B представляет собой еще одного перспективного кандидата для будущих, потенциально изменяющих жизнь исследований.

Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.

Спасибо, что вы являетесь ценным сторонником World Community Grid!

Команда MCM

на англ.

Отправлено 14 марта 2025 г. 16:08:20 UTC

Уважаемые волонтеры Einstein@Home,

Вы, возможно, помните, что мы запустили проект Zooniverse под названием «Einstein@Home: Pulsar Seekers» в октябре 2023 г. Теперь у нас есть первые многообещающие результаты.

Волонтеры Zooniverse сделали миллионы классификаций для более чем 240 000 кандидатов, найденных в обзоре пульсаров PALFA телескопа Аресибо. Более 4400 кандидатов были классифицированы как многообещающие после проверки нашими учеными.

План состоит в том, чтобы подтвердить наиболее многообещающих кандидатов, предложив последующие наблюдения. Это долгий процесс, поэтому, пожалуйста, наберитесь терпения. Менее очевидные кандидаты будут дополнительно исследованы с помощью автоматизированного целевого поиска в общедоступных данных FAST.

Если будут найдены новые пульсары, директор проекта свяжется по электронной почте с волонтерами Einstein@Home, чьи компьютеры внесли вклад в открытие данных PALFA (несколько лет назад). Они будут упомянуты в научной публикации об открытии и также получат персонализированный сертификат в рамке.

Подробнее читайте на форуме для обсуждения на странице проекта Zooniverse и, пожалуйста, используйте свои глаза и интеллект, чтобы помочь нам найти новые пульсары:

https://www.zooniverse.org/projects/rsengar/pulsar-seekers.

Опубликовано от имени команды Einstein@Home

Бенджамин Книспель

на англ.

Мы продолжаем изучать молекулярные сигнатуры, связанные с раком легких, с текущим фокусом на GCM1, факторе транскрипции, участвующем в развитии плаценты и потенциально значимом в биологии рака легких. Ген GCM1 кодирует белок с gcm-motif, играющий центральную роль в связывании ДНК и регуляции генов, специфичных для плаценты. Хотя его основная функция связана с биологией плаценты, появляющиеся данные свидетельствуют о том, что мутации GCM1 связаны с различными видами рака, включая аденокарциному легких (ADC).

---

Проект: Картирование маркеров рака

Опубликовано: 21 января 2025 г.

---

Предыстория

Проект картирования маркеров рака легких (MCM) направлен на выявление наборов генов (сигнатур), которые могут распознавать рак легких. По состоянию на 15 января 2025 г. добровольцы пожертвовали более 962 тысяч лет работы и 2,5 миллиарда результатов. Это составляет в среднем более 235 лет работы в день. Большое спасибо за вашу постоянную поддержку.
Анализ данных WCG из проекта MCM выявил 26 генов с наивысшей оценкой по сигнатурам при раке легких. Мы уже представили данные для VAMP1, FARP1, GSDMB, AHD6, IL13RA1, PCSK5, TLE3, HSD17B11 и KLF5 и ASTN2. Теперь мы обсудим GCM1.

Терминология

Транскрипционный фактор: белок, который связывается с определенными последовательностями ДНК для регулирования экспрессии генов.
Плацентарный фактор роста (PGF): белок, критически важный для развития плаценты и ангиогенеза.
Клетки трофобласта: клетки, образующие внешний слой бластоцисты, который позже развивается в часть плаценты.

Исследования GCM1

GCM1 (Glial Cells Missing Transcription Factor 1) экспрессируется преимущественно в плаценте, но также проявляет активность при некоторых видах рака, таких как аденокарцинома легких (ADC). Этот фактор транскрипции регулирует плацентарный фактор роста (PGF) и влияет на дифференциацию клеток трофобласта по нескольким путям. Исследования показывают, что биологические процессы, управляемые GCM1 в развитии, такие как клеточная инвазия и дифференциация, могут иметь параллели в прогрессировании рака.
Как показано на рисунке 1, GCM1 гораздо больше экспрессируется на ранних стадиях развития в различных органах, включая легкие (PMID: 26076956).

Рисунок 1. Тканеспецифическая экспрессия GCM1 на стадиях развития плода человека.

Аберрантная экспрессия GCM1 в легких взрослого человека связана с плохой выживаемостью при ADC легких (рисунок 2A), однако она является защитной при плоскоклеточной карциноме легких (SQC) (см. рисунок 2B).

Рисунок 2. Сверхэкспрессия GCM1 в ADC легких приводит к плохому прогнозу (A), тогда как в SQC легких она показывает защитный эффект (B). Данные получены с помощью KM Plotter.

Тенденции панрака

GCM1 обогащается при раке яичек (рисунок 3), что приводит к плохому прогнозу (рисунок 4).

Рисунок 3. GCM1 особенно обогащен при раке яичек (Human Protein Atlas).

Рисунок 4. Рак яичек в целом имеет хорошую выживаемость, но у пациентов с высокой экспрессией GCM1 выживаемость существенно ниже при раке зародышевых клеток яичек (HR=6,3).

Аналогичный отрицательный прогноз при высокой экспрессии GCM1 для карциномы SQC шейки матки (Рисунок 5A), почечноклеточной карциномы почки (Рисунок 5B), гепатоцеллюлярной карциномы печени (Рисунок 5C), ADC протоков поджелудочной железы (Рисунок 5D), ADC прямой кишки (Рисунок 5E). Мутации GCM1 в ADC желудка приводят к плохому прогнозу (Рисунок 5F) и показывают отрицательную тенденцию к выживанию при карциноме SQC шейки матки (Рисунок 5G).

Рисунок 5. Неблагоприятный прогноз при раке с высокой экспрессией GCM1: карцинома SQC шейки матки (A), почечноклеточная карцинома почки (B), гепатоцеллюлярная карцинома печени (C), ADC протоков поджелудочной железы (D), ADC прямой кишки (E). Мутации GCM1 в ADC желудка приводят к неблагоприятному прогнозу (F) и показывают отрицательную тенденцию к выживанию при карциноме SQC шейки матки (G).

С другой стороны, высокая экспрессия GCM1 играет значительную защитную роль при раке яичников (Рисунок 6A), раке мочевого пузыря (Рисунок 6B), карциноме SQC головы и шеи (Рисунок 6C), почечно-почечной папиллярной карциноме (Рисунок 6D), феохромоцитоме и параганглиоме (Рисунок 6E), тиоме (Рисунок 6F) и раке щитовидной железы (Рисунок 6G). Мутации в GCM1 приводят к благоприятному прогнозу при раке мочевого пузыря (Рисунок 6H)

Рисунок 6. Хороший прогноз при раке с высокой экспрессией GCM1: рак яичников (A), рак мочевого пузыря (B), карцинома головы и шеи SQC (C), почечно-почечный папиллярный рак (D), феохромоцитома и параганглиома (E), тимома (F) и рак щитовидной железы (G). Мутации в GCM1 показывают хорошую тенденцию к прогнозу при раке мочевого пузыря (не показано) и эндометриальной карциноме тела матки (I).

Связь развития и рака

Роль GCM1 в биологии плаценты связана с ключевыми процессами, связанными с раком, такими как ангиогенез и клеточная инвазия. Развитие и рак имеют общие пути, которые включают регуляцию роста, дифференциацию и миграцию — все процессы, на которые влияет GCM1. Например, инвазия трофобласта во время развития плаценты параллельна инвазии опухолевых клеток во время метастазирования.
Исследования показывают, что мутации в GCM1 влияют на функцию митохондрий, метилирование ДНК и дифференцировку трофобласта. Кроме того, его роль в нераковых заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и карцинома носоглотки, еще больше подчеркивает универсальность гена в регуляции клеточных процессов.

Движение вперед

Проект MCM продолжит предоставлять информацию по оставшимся генам с наивысшими показателями, связанным с раком легких. Хотя на данном этапе мы не проводим экспериментальные исследования этих генов, полученные результаты служат основой для будущих исследований, изучающих их потенциал в качестве биомаркеров или терапевтических целей.

Если у вас есть какие-либо вопросы или комментарии, не стесняйтесь обсуждать их здесь.

Спасибо за поддержку нашего исследования!

Команда MCM

на англ.

Продолжительный простой WCG будет с 7 декабря 2024 года по 3 января 2025 года.

---

Опубликовано: 5 декабря 2024 г.

---

Мы определили, что перенос инфраструктуры BOINC на другой сайт во время простоя нецелесообразен, и мы все еще ждем ответа от персонала UHN, который управляет нашими записями DNS, чтобы узнать, когда мы сможем переключить веб-сайт и форумы на альтернативный сайт.

Как отметили пользователи на форумах, не имело смысла начинать отправлять новые рабочие единицы ARP1, учитывая неизбежный простой, и мы прекратили производить новые рабочие единицы MCM1 сегодня, чтобы, как мы надеемся, дать возможность загрузить большую часть невыполненных рабочих единиц. Когда мы отключимся, после того как весь трафик на серверы загрузки будет остановлен, сроки для невыполненных рабочих единиц будут продлены, чтобы покрыть время простоя.

Благодаря улучшениям в облачной среде мы были проинформированы о том, что проблема с сетевыми агентами в нашей облачной среде, из-за которой экземпляр базы данных веб-сайта и форумов становился недоступным в сети до вмешательства хостинга (причина сбоя в прошлые выходные и многих предыдущих сбоев), будет устранена.

Чтобы быть в курсе любых проблем, пожалуйста, посетите веб-страницу Jurisica Lab.

на англ.

В этом ноябре мы отмечаем двадцатую годовщину World Community Grid (WCG), инициативы, которая задействовала простаивающие вычислительные мощности волонтеров по всему миру для продвижения критически важных научных исследований.

---

Опубликовано: 16 ноября 2024 г.

---

Запущенный в 2004 году IBM, WCG начинался как амбициозный проект по мобилизации свободных вычислительных мощностей для решения глобальных проблем в области здравоохранения, бедности и устойчивого развития. За последние два десятилетия он оказал огромное влияние, достигнув миллионов процессорных лет вычислений в различных исследовательских проектах на благо человечества. Сегодня Jurisica Lab в Научно-исследовательском институте Крембиля, часть University Health Network (UHN), продолжает продвигать миссию WCG, развивая наследие IBM, расширяя ее охват и фокус.

Почему WCG?
Все большие объемы данных генерируются в лабораториях по всему миру в самых разных дисциплинах. Для анализа этих данных требуются все более мощные (и дорогие) компьютеры, что заставляет исследователей либо находить масштабируемые решения, либо изменять исследовательские вопросы, на которые мы можем себе позволить ответить. Grid-вычисления решают многие из этих проблем, поскольку они разделяют проблему на более мелкие задачи, которые распределяются по компьютерам, которые также постоянно обновляются.
WCG работает на стыке гражданской науки, открытых данных и вычислительной биологии. Он позволяет людям вносить вклад в передовые исследования из собственных домов или с работы, предоставляя исследователям вычислительную мощность, необходимую для анализа огромных наборов данных и поиска ответов на некоторые из самых насущных вопросов, с которыми сталкивается человечество. Эта приверженность продвижению научных открытий привела к достижениям, ранее невообразимым с обычными ресурсами.

Когда?
Как подробно изложено в нашей предыдущей новостной статье, World Community Grid вышла в сеть в 2004 году с миссией решения проблем общества путем использования свободных вычислительных мощностей мира. IBM пожертвовала оборудование, программное обеспечение, технические услуги и поддержку хостинга для создания и запуска World Community Grid. Это была первая в своем роде благотворительная модель, использующая пожертвованную вычислительную мощность компьютеров от обычных людей для решения множества исследовательских вопросов в рамках отдельных проектов.

В сентябре 2021 года право собственности на World Community Grid было передано Jurisica Lab в Научно-исследовательском институте Крембиля. Хотя переход был долгим и путь был немного трудным, небольшая исследовательская группа, которая заменила большую корпоративную команду, сделала все возможное и продолжает вкладывать время и энергию в продолжение важного наследия и поддержки исследований, предоставляемых WCG. Будучи частью крупнейшей в Канаде больничной исследовательской организации, Jurisica Lab намерена использовать инфраструктуру WCG для ускорения открытий в области хронических заболеваний, включая рак, артрит и неврологические расстройства. Проекты, поддерживаемые WCG сегодня, добиваются успехов в новых областях, включая исследования артрита, где вычислительная мощность ускоряет идентификацию биомаркеров, и нейродегенерацию, где она фокусируется на новых стратегиях лечения.

Что?
Сетка была вдохновлена ​​ранними проектами, такими как Smallpox Research Grid, которая объединила более двух миллионов добровольцев из 226 стран для обработки более 35 миллионов молекул лекарственных препаратов для Министерства обороны США. Благодаря этим усилиям IBM и United Devices стали пионерами модели для глобальных краудсорсинговых исследований, которая с тех пор развилась для решения еще более широких социальных проблем.

С тех пор 32 проекта получили поддержку волонтеров WCG. Борьба с раком, СПИДом и COVID-19 была той, которая получила самую сильную поддержку со стороны волонтеров. Все исследователи очень благодарны за обширную поддержку, оказанную всем этим проектам.

Несколько проектов завершили свою первую фазу в 2024 году, включая OPN1, HSTB и SCC, и перешли на этапы валидации. По состоянию на ноябрь 2024 года единственными активными проектами являются Mapping Cancer Marker и African Rainfall Projects, но скоро появятся новые (следите за новостями!)
Рисунок 1. Годы ЦП, пожертвованные волонтерами на проект в год.

Кто?
За 20 лет к Grid присоединилось множество волонтеров. Удивительно, но к 16 ноября 2004 года к WCG присоединились 364 волонтера, которые в течение 20 лет оставались активными участниками, что стало основой для 814 834 волонтеров с 7 689 637 устройствами.

Известные организации также зарегистрировались в самом начале, включая Национальные институты здравоохранения, клинику Майо, Оксфордский университет, Благотворительный фонд Дорис Дьюк, Фонд рынка, Всемирную организацию здравоохранения и Программу развития ООН. Научный центр имени Рубена Х. Флита, популярная достопримечательность Сан-Диего, стал первым культурным учреждением, присоединившимся к World Community Grid. World Community Grid также привлекла Ассоциацию тенниса США во время Открытого чемпионата США 2005 года.
По состоянию на ноябрь 2024 года участники в совокупности пожертвовали 2 618 517 лет вычислений, а 31 доброволец получил более 1 миллиарда кредитов. Спасибо.

Откуда?
Волонтеры WCG приезжают со всего мира, как показано на рисунке 2. Хотя в США насчитывается наибольшее количество волонтеров, в нескольких странах Европы и Азии работают тысячи волонтеров.
Рисунок 2. Количество волонтеров в каждой стране, по их собственным данным.

В то время как в некоторых странах всего несколько волонтеров, некоторые из них жертвуют огромные объемы вычислений на одного волонтера. В этом случае 3 лидирующие страны — Каймановы острова, где 3 пользователя в среднем предоставляют более 164 миллионов кредитов на одного волонтера; острова Теркс и Кайкос, где только 1 волонтер самостоятельно жертвует более 161 миллиона кредитов!; и Ангилья, где 4 волонтера в среднем предоставляют более 103 миллионов кредитов на одного волонтера. Какой пример самоотверженности!

На рисунке 3 представлена ​​карта, сосредоточенная на 3 странах, названных выше, и среднее количество кредитов на одного волонтера в странах, представленных на карте.
Рисунок 3. Карта мира, показывающая ведущие страны по среднему количеству кредитов на одного волонтера.

Спасибо всем волонтерам, которые внесли свой вклад и поддержали WCG. Это было бы невозможно без всех вас!

на англ.

Проект ARP будет перезапущен в понедельник 4 ноября после технической паузы, в которую он вошел в декабре 2022 года.

---

Проект: Africa Rainfall Project

Опубликовано: 31 октября 2024 г.

---

Предыстория

Africa Rainfall Project (ARP) направлен на моделирование ливней в странах Африки к югу от Сахары для улучшения региональных прогнозов погоды. Цель состоит в том, чтобы запустить моделирование погоды с высоким разрешением (1 км) для всего региона в течение одного года. Предоставление точных прогнозов погоды имеет решающее значение для самодостаточности местного фермерского сообщества. Сравнивая результаты, полученные путем вычисления данных об осадках из различных источников с использованием World Community Grid, ученые могут создавать все более точные прогнозы, улучшать будущие моделирования и, в свою очередь, прогнозы погоды.

В декабре 2022 года проект был поставлен на техническую паузу из-за ограничений емкости их системы хранения, размещенной в национальной установке HPC в Нидерландах. Более подробную информацию об ограничении хранилища и подробных шагах, необходимых для перезапуска проекта, можно найти в нашем предыдущей новости за апрель.

новость о перезапуске ARP

Ранее команда ARP размещала на своих серверах в TU Delft все скрипты, данные и скомпилированные приложения, необходимые для подготовки входных данных для новых рабочих единиц. Команда ARP предоставляла нам эти новые входные данные для загрузки, чтобы мы могли подготовить следующее поколение рабочих единиц и проиндексировать их в BOINC. Вывод завершенных рабочих единиц, отправленный нам волонтерами, а затем от нас в TU Delft, был необходим, но недостаточен для подготовки следующего поколения рабочих единиц. Необходимо выполнить ряд шагов предварительной обработки, которые ссылаются на исходные метеорологические данные и данные о температуре поверхности, и это конвейер, который теперь размещен на серверах WCG для перезапуска ARP1 после того, как команда ARP любезно предоставила весь код скриптов и данные, а также полезную документацию. В результате WCG теперь находится в лучшем положении для работы с научными группами по моделированию погоды в будущем. Мы также обсуждали возможное расширение до версии GPU программного обеспечения WRF с нашим ведущим научным экспертом Ллойдом А. Трейнишем.

Каждая подзадача проекта ARP1, отправленная волонтерам в качестве рабочей единицы, отличается от других подзадач местоположением и временем. Каждая рабочая единица моделирует погоду в подрегионе, называемом доменом, и существует 35 609 перекрывающихся доменов, составляющих регион к югу от Сахары, для которого мы моделируем погоду с помощью приложения NCAR Weather Research Forecasting (WRF). Каждый из этих доменов, чтобы завершить работу за разумное время на устройствах волонтеров, моделирует погоду в «поколениях», которые представляют собой просто 48-часовые интервалы, помеченные от 000 до 183, что в сумме составляет год моделирования погоды для региона.

Поскольку выходные данные предыдущего поколения используются в качестве входных данных для следующего поколения, граница должна в конечном итоге синхронизироваться по всем доменам для выполнения общих вычислений. Некоторые домены могут отставать, а некоторые кластеры доменов, которые находятся достаточно далеко друг от друга, могут генерировать некоторые входы следующих поколений, не дожидаясь, пока их далекие соседи догонят. В прошлом мы теряли мудрость предыдущего поколения, но перезапуск моделирования с начальных условий или контрольной точки возможен, и мы обычно назначаем более высокий приоритет этим рабочим единицам в BOINC, пока не догоним.

Рисунок 1. Прогресс в моделировании прогноза погоды для каждого субрегиона Африки к югу от Сахары. Дата начала моделирования на один год — 01.07.2018, а конец — при расчете данных за 30.06.2019.

Теперь мы можем использовать результаты, которые мы накопили во время перехода на хранилище в Делфтском техническом университете, и снова начать генерировать входные данные для следующего поколения рабочих единиц ARP1. В большинстве случаев мы сможем продолжить с того места, на котором остановились, в ведущем поколении (большая часть которого находится между 130 и 140), и со временем, благодаря полной автоматизации сценариев, мы сможем подготовить постоянный поток рабочих единиц ARP1.

Благодарим команду ARP за постоянное партнерство с WCG. Благодарим всех волонтеров, которые помогли обработать первую фазу проекта, и заранее благодарим всех тех, кто поможет нам довести проект ARP до успешного завершения.

Команда WCG

на англ.

Уважаемые участники,

Поскольку задача №22 почти завершена, мы рады представить следующую цель. Большинство из вас проголосовали за гликопротеин вируса Эбола (ГП) (174 из 425 голосов, ух ты!)

Вирус Эбола является высоковирулентным патогеном, вызывающим геморрагическую лихорадку Эбола, тяжелое и часто смертельное заболевание. Ключевым фактором способности вируса инфицировать клетки-хозяева и вызывать заболевания является его поверхностный гликопротеин (GP), что делает его привлекательной мишенью для разработки противовирусных препаратов. GP Эболы представляет собой тримерный белок, состоящий из двух субъединиц на мономер: GP1, отвечающий за связывание рецептора, и GP2, который обеспечивает слияние мембран вируса и клетки-хозяина. Первоначально синтезированный как белок-предшественник, GP расщепляется протеазами хозяина (фурин, катепсин) на функциональные субъединицы, и этот процесс важен для его роли в обеспечении проникновения вируса. GP облегчает прикрепление вируса к поверхности клетки-хозяина с последующими конформационными изменениями, которые обеспечивают слияние мембран, позволяя вирусу проникать в клетку-хозяина (к эндосомальному рецептору Нимана-Пика C1 (NPC1) хозяина или посредством прямого связывания с мембраной; Vaknin et. др.; АЦС Инфект. 2024, 10, 5, 1590–1601).

Использование GP для разработки лекарств полезно из-за его важной роли в вирусной инфекции, его высококонсервативной структуры среди различных штаммов вируса Эбола и наличия полостей для специфического связывания, которые могут вмещать низкомолекулярные ингибиторы. Структурные исследования с использованием таких методов, как рентгеновская кристаллография, выявили эти связывающие полости и выяснили конформацию GP как в свободном, так и в ингибированном состоянии. Эти открытия позволяют разработать лекарства, которые могут специфически связываться с GP и ингибировать его, стабилизируя его в конформации перед слиянием или препятствуя его расщеплению, тем самым предотвращая необходимые конформационные изменения для слияния мембран. Мы будем использовать структуры высокого разрешения для проведения экспериментов по виртуальному скринингу в сочетании с моделированием молекулярной динамики, чтобы в конечном итоге идентифицировать потенциальные ингибиторы/модуляторы GP.

Надеемся, что перспективные соединения, идентифицированные с помощью этих вычислительных методов, пройдут дальнейшую проверку с использованием биохимических анализов, анализов проникновения псевдовирусов и структурных анализов для подтверждения их ингибирующей активности. Нацеливание на GP обеспечивает специфичность, поскольку сводит к минимуму нецелевое воздействие на клетки-хозяева и снижает вероятность развития резистентности. Более того, из-за консервативной природы ГП препараты, нацеленные на него, могут быть эффективны против множества штаммов и вариантов вируса Эбола.

Мы надеемся, что наши расчеты внесут вклад в борьбу с Эболой!

на англ.

Команда ARP готовится к перезапуску после того, как проект был приостановлен в декабре 2022 года. В этой статье описаны шаги, которые мы предпринимаем для перезапуска этого проекта.

---

Проект: Проект дождевых осадков в Африке

Опубликовано: 25 апреля 2024 г.

---

Предистория

Проект Africa Rainfall Project (ARP) направлен на моделирование ливней в странах Африки к югу от Сахары для улучшения региональных прогнозов погоды. Цель состоит в том, чтобы запустить моделирование погоды с высоким разрешением (1 км) для всего региона в течение одного года. Предоставление точных прогнозов погоды имеет решающее значение для самообеспеченности местного фермерского сообщества. Сравнивая результаты, полученные в результате расчета данных об осадках из различных источников с использованием World Community Grid, ученые могут создавать все более точные прогнозы, улучшать будущие симуляции и, в свою очередь, прогнозировать погоду. Дополнительную информацию об этом проекте можно найти в нашей новости об исследовании за март 2022 года.

В декабре 2022 года проект был поставлен на паузу из-за ограничений емкости системы хранения. Чтобы узнать больше о деталях этого ограничения хранилища, обратитесь к мартовской новости ARP 2023 года. Как мы сообщали в июле 2023 года, частью этой проблемы было то, что поддержка хранилища командой ARP со стороны SURF, совместной ассоциации голландских образовательных и научно-исследовательские учреждения, подошло к концу. К счастью, Amazon Web Services (AWS) согласилась разместить данные, и таким образом начался процесс их перемещения. После завершения переезда команда ARP предпринимает шаги, чтобы сделать данные более доступными через платформу AWS, но эта работа все еще находится на ранних стадиях. В настоящее время основное внимание уделяется завершению подготовки новых рабочих блоков и созданию данных, необходимых для перезапуска ARP.

Новости о перезапуске ARP

Мы начали работу над возобновлением рассылки волонтерам рабочих модулей ARP1. Наши партнеры по исследованиям из Делфтского технического университета уже прислали нам большую часть необходимых сценариев и документации, которые мы рассмотрели и внедрили на месте. В настоящее время мы ожидаем решения о том, получим ли мы остальные необходимые данные и код приложения напрямую или нам нужно будет воспроизвести эти компоненты из документации, предоставленной командой TU Delft. Мы оценили, что оба подхода осуществимы, и хотели сообщить волонтерам, что мы находимся на определенном пути к перезапуску ARP1 в ближайшие недели.

Сроки возможного перезапуска этого проекта зависят от информации от команды ARP. Если требуемый код и данные не полностью доступны нам, нам нужно будет создать недостающие компоненты конвейера для создания новой работы ARP1 и подтвердить, что мы можем воспроизвести те же входные данные, которые мы ранее получали от серверов TU Delft, для утверждения новой системы снабжения. В любом случае, никаких изменений и действий со стороны добровольцев для облегчения процесса не потребуется, и когда ARP1 перезапустится, распределение рабочих юнитов будет таким же, как и раньше.

Рисунок 1. Пример юнита. Каждый блок состоит из трех вложенных доменов (однонаправленных) с разрешением соответственно 9 км, 3 км и 1 км.

Спасибо команде ARP за постоянное сотрудничество с WCG. Если у вас есть какие-либо вопросы или комментарии, пожалуйста, оставьте их в этой теме, чтобы мы могли ответить.

на англ.

Мы продолжаем характеризовать биомаркеры рака легких, выявленные в проекте MCM1. Это обновление посвящено HSD17B11, гену, связанному с выживаемостью при раке легких. HSD17B11 представляет собой ген, кодирующий белок, относительно повсеместно экспрессирующийся в органах и тканях. Это короткоцепочечная алкогольдегидрогеназа, которая метаболизирует вторичные спирты и кетоны.

---

Проект: Картирование маркеров рака

Опубликовано: 14 марта 2024 г.

---

Терминология

- Стероидогенез: процесс, посредством которого холестерин превращается в различные стероидные гормоны.

- Идиопатическая необструктивная азооспермия: наиболее тяжелый тип мужского бесплодия, характеризующийся малым объемом яичек и очень низкой концентрацией сперматозоидов, причина которого не установлена.

Предистория

Идентификация молекулярных маркеров и их комбинаций (сигнатур) позволяет нам выявлять заболевание на более ранней стадии (диагностические сигнатуры) и стратифицировать пациентов на подгруппы на основе закономерностей прогрессирования заболевания (прогностические сигнатуры), что потенциально может привести к определению того, какие пациенты могут получить пользу от различных вариантов лечения (предикаторные сигнатуры). Проект Mapping Cancer Markers анализирует наборы данных с миллионами точек данных, собранных у пациентов с раком и саркомами, чтобы найти такие диагностические, прогностические и предикаторные признаки.

С ноября 2013 года волонтеры World Community Grid пожертвовали проекту более 894 000 лет процессорного времени, помогая анализировать данные о раке и саркоме легких и яичников гораздо более тщательно, чем это было бы возможно в противном случае. Мы безмерно благодарны за эту постоянную поддержку.

Далее описывая 26 генов с наибольшим количеством баллов при раке легких, мы уже обсуждали VAMP1, FARP1, GSDMB, AHD6, IL13RA1, PCSK5 и TLE3 в предыдущих новостях MCM. Здесь мы излагаем информацию о HSD17B11. Важно отметить, что на данный момент между всеми этими белками существует сильная связь, как показано на рисунке 1. HSD17B11 является четвертым по количеству связанных белков в нашем списке, при этом FARP1, TLE3, PCSK5 являются более связанными.

Рисунок 1. Физические взаимодействия белков, связывающие 8 белков, на которых мы сосредоточились до сих пор (розовые узлы). Данные из нашей базы данных IID.

HSD17B11 Исследования

HSD17B11 — это ген, который кодирует белок, называемый гидроксистероид-17-бета-дегидрогеназа 11. Гидроксистероид-17-бета-дегидрогеназа 11 может превращать андростан-3-альфа,17-бета-диол в андростерон in vitro, что позволяет предположить, что он может участвовать в выработке метаболизма андрогена во время стероидогенеза (Унипрот). Учитывая его структуру (рис. 2), HSD17B11 имеет четыре известных лиганда, которые могут с ним связываться, включая андростерон, глицерин, сульфат-ион и хлорид-ион.

Рисунок 2. Структура белка HSD17B11 (PDB).

Крупный метаанализ показал, что однонуклеотидные полиморфизмы в HSD17B11 в значительной степени связаны с мышечной массой тела [1]. Также было обнаружено, что HSD17B11 является потенциальным биомаркером ишемической болезни сердца [2] и идиопатической необструктивной азооспермии [3].

Было обнаружено, что HSD17B11 играет защитную роль при раке легких (рис. 3), как и другие гены, которые мы представили до сих пор.


Рисунок 3. а) Кривые выживаемости пациентов с низкой и высокой экспрессией HSD17B11 (KMplot). б) Еще более сильная связь обнаружена для аденокарциномы легких и в) для никогда не куривших.

Мы продолжили исследования, чтобы изучить связь между HSD17B11 и другими видами рака. Как показано на рисунке 4, при сравнении раковых тканей и нормальных тканей, HSD17B11 дифференциально экспрессируется при большинстве видов рака (обозначено красным текстом). При большинстве видов рака его активность повышена, за исключением рака молочной железы, толстой кишки, плоскоклеточного рака легких, рака яичников, почек, щитовидной железы и матки. В литературе HSD17B11 связан с прогнозом рака простаты [4] и выживаемостью при раке поджелудочной железы [5].

Рисунок 4. Экспрессия HSD17B11 в нормальной и раковой ткани при нескольких типах рака. Красный текст представляет значительную разницу между экспрессией в раковой ткани по сравнению с нормальной тканью (TNMplot).

Если у вас есть какие-либо вопросы или комментарии, пожалуйста, оставьте их в этой теме, чтобы мы ответили!

Команда WCG

на англ.

Мы продолжаем работу по характеристике биомаркеров рака легких, выявленных в рамках проекта MCM1. Эта новость посвящена транскрипционному корепрессору TLE3.

---

Проект: Картирование маркеров рака

Опубликовано: 16 февраля 2024 г.

---

Терминология

- Фактор транскрипции: белок, который связывается с ДНК и контролирует скорость транскрипции ДНК в информационную РНК.

- Транскрипционный корепрессор: белок, который косвенно подавляет экспрессию генов путем связывания с факторами транскрипции.

- Синдром Шихана: послеродовая недостаточность гормонов передней доли гипофиза из-за некроза гипофиза. Обычно это является результатом массивного кровотечения во время или после родов.

Предистория

Идентификация молекулярных маркеров и их комбинаций (сигнатур) позволяет нам выявлять заболевание на более ранних стадиях (диагностические сигнатуры) и стратифицировать пациентов на подгруппы на основе закономерностей прогрессирования заболевания (прогностические сигнатуры), что потенциально приводит к определению того, какие пациенты могут получить пользу от какого лечения (прогнозирующие сигнатуры). Проект Mapping Cancer Markers анализирует наборы данных с миллионами точек данных, собранных у пациентов с раком и саркомой, чтобы найти такие диагностические, прогностические и прогнозирующие признаки.

С ноября 2013 года волонтеры World Community Grid пожертвовали проекту более 887 100 лет процессорного времени, помогая анализировать данные о раке и саркоме легких и яичников, гораздо более тщательно, чем это было бы возможно в противном случае. Мы безмерно благодарны за эту постоянную поддержку.

Далее характеризуя 26 генов с наибольшим количеством баллов при раке легких, мы уже обсуждали VAMP1, FARP1, GSDMB, ADH6, IL13RA1 и PCSK5 в предыдущих новостях MCM. Здесь мы изложим информацию о TLE3.

Исследование TLE3.

TLE3 кодирует белок, называемый трансдуцин-подобным энхансерным белком 3, который является корепрессором транскрипции, связывающимся с несколькими факторами транскрипции (Uniprot). TLE3 участвует в иммунных функциях. Исследования показали, что TLE3 способствует развитию B-клеток памяти[1] и участвует в поддержании иммунного гомеостаза кишечника[2]. Одно исследование также показало, что экспрессия TLE3 была значительно увеличена у пациентов с синдромом Шихана по сравнению с контрольной группой [3].

Было обнаружено, что TLE3 играет защитную роль при раке легких, что соответствует генам, которые мы представили ранее (рис. 1).

Рисунок 1. Кривые выживаемости пациентов с высокой и низкой экспрессией TLE3 (KMplot).

Эта общая тенденция выживания еще сильнее проявляется у женщин, как показано на рисунке 2.

Рисунок 2. Кривые выживаемости женщин с раком легких с высокой и низкой экспрессией TLE3 (KMplot).

Мы продолжили исследование, чтобы выяснить, связана ли экспрессия TLE3 с другими видами рака. Как показано на рисунке 3, при сравнении рака с нормальной тканью, TLE3 дифференциально экспрессируется в большинстве видов рака (выделено красным шрифтом). В литературе экспрессия TLE3 связана с меланомой[4], рабдомиосаркомой[5], реакцией рака яичников на лечение[6], прогнозом рака молочной железы[7] и реакцией на лечение[8].

Рисунок 3. Экспрессия TLE3 в нормальной и раковой ткани при нескольких типах рака. Красный текст представляет значительную разницу между экспрессией в раковой ткани по сравнению с нормальной тканью (TNMplot).

Если у вас есть какие-либо вопросы или комментарии, пожалуйста, оставьте их в этой теме, чтобы мы ответили!

Команда WCG

на англ.