![[community profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/community.png){kind=small}
![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
parohОпираясь на наши предыдущие новости исследований, мы изучаем гены с наивысшими показателями, связанные с различными видами рака, в рамках проекта картирования маркеров рака (MCM). Эта новость об исследованиях фокусируется на PDE8B (фосфодиэстераза 8B), гене, который участвует в синтезе гормонов и имеет измененную экспрессию при различных видах рака.
Проект: картирование маркеров рака
Опубликовано: 21 мая 2025 г.
Терминология
Рисунок 1. Структура белка PDE8B (UniProt).
Предыстория
Проект MCM — это масштабная инициатива, направленная на улучшение лечения и исследований рака с помощью данных. Сравнивая миллионы образцов тканей как здоровых людей, так и больных раком, мы изучаем то, что движет раком на самом фундаментальном уровне — ген. Эта работа стала возможной благодаря щедрым взносам волонтеров WCG, которые играют решающую роль в проведении анализов, помогающих нам идентифицировать эти генетические маркеры. По состоянию на 6 мая 2025 года волонтеры MCM сгенерировали более 2,6 миллиарда результатов, которые являются неотъемлемой частью всеобъемлющих целей по выявлению маркеров для раннего выявления рака и стратификации риска. Мы чрезвычайно благодарны за вашу постоянную поддержку!
В ходе проекта MCM мы идентифицировали 26 высокооцененных генов, которые "витаминизированы" в раке легких. Мы исследовали другие гены в предыдущих статьях, такие как DYNLT1 и GCM1, но в центре внимания этого обновления исследования находится PDE8B.
PDE8B — это ген, который производит тип белка, называемый фосфодиэстеразой (PDE), который помогает контролировать реакцию клеток на сигналы. PDE работают, расщепляя небольшие молекулы внутри клетки, которые действуют как посланники, помогая клетке «понимать» и реагировать на внешние сигналы изнутри нее. PDE8B отвечает за мониторинг уровней определенного типа посланника, называемого циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ).
цАМФ является важным промежуточным продуктом в клетке, активируя процессы, связанные с ростом, метаболизмом и выработкой гормонов. Регулируя уровни цАМФ, PDE играют балансирующую роль в организме, предотвращая чрезмерную активацию гипервоспалительной или способствующей раку сигнализации. По сравнению с другими PDE, PDE8B очень хорошо воздействует на цАМФ, что делает его ключевым регулятором клеточных уровней цАМФ и в организме [PMID:18514160].
PDE8B высоко экспрессируется в эндокринных органах, таких как щитовидная железа и яички (рисунок 2), где он поддерживает сбалансированные уровни цАМФ для регулирования выработки различных гормонов. Например, в щитовидной железе PDE8B помогает обеспечить надлежащие уровни тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) [PMID:18514160, PMID:20373981]. Когда уровни PDE8B слишком низкие, нормальный рост клеток и метаболизм нарушаются, что может привести к развитию заболеваний щитовидной железы и рака [PMID:18514160].
Изменения в уровнях PDE8B, как генетических инструкций (мРНК), так и самого белка, были обнаружены при различных видах рака. Например, уровни мРНК PDE8B, как правило, выше в клетках рака щитовидной железы (рисунок 3). Однако, несмотря на то, что изменения были обнаружены при различных видах рака, PDE8B был четко связан только с результатами лечения пациентов при раке легких. При раке легких PDE8B считается полезным прогностическим маркером: более высокие уровни PDE8B связаны с улучшенной выживаемостью (рисунок 4).
Рисунок 2.Экспрессия PDE8B в различных тканях (Атлас белков человека). PDE8B высоко экспрессируется в щитовидной железе и умеренно экспрессируется в других тканях, таких как паращитовидная железа и яички.
Рисунок 3. Уровень мРНК PDE8B повышен при различных типах рака, но особенно высок при карциноме щитовидной железы, что, вероятно, отражает ее роль в передаче сигналов ТТГ/Т3/Т4 (Атлас белков человека).
Рисунок 4. В частности, при аденокарциноме легких высокая экспрессия PDE8B (розовая кривая) связана со значительно более высокой выживаемостью (p < 0,001), чем низкая экспрессия PDE8B (синяя кривая). PDE8B не был идентифицирован как прогностический маркер для любого другого вида рака (Human Protein Atlas).
Роль при раке легких
Экспрессия PDE8B может быть связана с лучшими результатами при раке легких, но ее эффекты зависят от подтипа рака легких. При одном типе рака легких, называемом аденокарциномой (ADC), пациенты с высоким уровнем PDE8B имеют гораздо больше шансов на выживание (рисунок 5A). Однако при другом типе, называемом плоскоклеточным раком (SQC), уровень PDE8B, по-видимому, не влияет на выживаемость (рисунок 5B).
Рисунок 5. Кривая выживаемости Каплана-Майера для аденокарциномы легких 1 стадии (ADC) (A) и плоскоклеточного рака легких (SQC) (B). Этот график описывает вероятность выживания (ось Y) с течением времени (ось X). (A) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B (черная кривая) в ADC легких. В частности, высокая экспрессия связана с 65% снижением риска (HR = 0,35 (0,22 - 0,55), p = 1,3 ✕ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B в SQC (HR = 1,04 (0,72 - 1,51), p = 0,83)). Рисунки получены с помощью KM Plotter.
Несколько исследований изучали участие PDE8B в раке легких. Хотя некоторые анализы показывают, что более высокие уровни PDE8B могут быть связаны с лучшими шансами на выживание, его роль в раке может быть более тонкой, чем считалось ранее. Недавнее экспериментальное исследование показало, что снижение PDE8B может заставить распространенный химиотерапевтический препарат пеметрексед (PMX) работать лучше в более низких дозах в клетках рака легких [PMID: 39001537]. Интересно, что блокирование PDE8B само по себе не замедляло рост рака, но при использовании PMX ингибирование PDE8B помогало химиотерапии работать более эффективно. Это говорит о том, что PDE8B может влиять на рак тонкими способами, возможно, влияя на несколько различных клеточных процессов одновременно.
Связь между высокими уровнями PDE8B и лучшей выживаемостью при раке легких может зависеть от того, курил ли человек в прошлом. Когда исследователи рассматривают выживаемость пациентов с ADC отдельно на основе их статуса курения, преимущество выживаемости от высокого уровня PDE8B наблюдается только у пациентов, которые курили ранее (рисунок 6A). В то же время, у пациентов без анамнеза курения преимущество снижается и не является значительным (рисунок 6B). Эти различия могут быть связаны с тем, как сигаретный дым влияет на поведение клеток и сигнальные пути, связанные с раком, которые были выявлены в предыдущих исследованиях [PMID: 24179496, PMID: 31664853]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить наше понимание PDE8B и распутать связи между экспрессией PDE8B, анамнезом курения и результатами рака легких.
Рисунок 6. Кривая выживаемости Каплана-Майера для аденокарциномы легких 1 стадии (ADC) у пациентов с анамнезом курения (A) и у пациентов, которые никогда не курили (B). (A) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с 88% большей вероятностью выживания у пациентов с анамнезом курения (HR = 0,12 (0,04 - 0,36), p = 3,7 ✕ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана со значительно большей вероятностью выживания у пациентов без анамнеза курения (HR = 0,56 (0,19 - 1,67), p = 0,29)). Рисунки получены с помощью KM Plotter.
Заключение
PDE8B является главным регулятором в клетке, оказывая каскадное воздействие на рост, метаболизм и выработку гормонов посредством управления уровнями цАМФ. Хотя его экспрессия различается в зависимости от типа рака, более высокие уровни связаны с выживаемостью при раке легких, особенно среди пациентов с историей курения. Эти результаты показывают, что PDE8B может влиять на то, как рак реагирует на лечение, и что PDE8B может быть ценным маркером для будущей диагностики и разработки методов лечения. Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные маркеры рака легких, PDE8B представляет собой еще одного перспективного кандидата для будущих, потенциально изменяющих жизнь исследований.
Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.
Спасибо, что вы являетесь ценным сторонником World Community Grid!
Команда MCM
на англ.
Проект: картирование маркеров рака
Опубликовано: 21 мая 2025 г.
Терминология
- Прогностический маркер: биологическая особенность, связанная с клиническими результатами, такими как выживаемость или прогрессирование заболевания.
- Вторичный мессенджер: небольшая молекула, которая вырабатывается в ответ на гормон или рецепторы на поверхности клетки. Вторичные мессенджеры усиливают сигнал, активируя нижестоящие белки, которые вызывают физиологический ответ.
- мРНК: промежуточный продукт, полученный из ДНК, который может быть далее обработан для получения функциональных белков.
- p-значение: число от 0 до 1, показывающее вероятность того, что результат произошел случайно; меньшее p-значение (обычно ниже 0,05, обозначается как p < 0,05) предполагает, что результат, скорее всего, обусловлен реальным эффектом, а не случайной вариацией.
Рисунок 1. Структура белка PDE8B (UniProt).
Предыстория
Проект MCM — это масштабная инициатива, направленная на улучшение лечения и исследований рака с помощью данных. Сравнивая миллионы образцов тканей как здоровых людей, так и больных раком, мы изучаем то, что движет раком на самом фундаментальном уровне — ген. Эта работа стала возможной благодаря щедрым взносам волонтеров WCG, которые играют решающую роль в проведении анализов, помогающих нам идентифицировать эти генетические маркеры. По состоянию на 6 мая 2025 года волонтеры MCM сгенерировали более 2,6 миллиарда результатов, которые являются неотъемлемой частью всеобъемлющих целей по выявлению маркеров для раннего выявления рака и стратификации риска. Мы чрезвычайно благодарны за вашу постоянную поддержку!
В ходе проекта MCM мы идентифицировали 26 высокооцененных генов, которые "витаминизированы" в раке легких. Мы исследовали другие гены в предыдущих статьях, такие как DYNLT1 и GCM1, но в центре внимания этого обновления исследования находится PDE8B.
PDE8B — это ген, который производит тип белка, называемый фосфодиэстеразой (PDE), который помогает контролировать реакцию клеток на сигналы. PDE работают, расщепляя небольшие молекулы внутри клетки, которые действуют как посланники, помогая клетке «понимать» и реагировать на внешние сигналы изнутри нее. PDE8B отвечает за мониторинг уровней определенного типа посланника, называемого циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ).
цАМФ является важным промежуточным продуктом в клетке, активируя процессы, связанные с ростом, метаболизмом и выработкой гормонов. Регулируя уровни цАМФ, PDE играют балансирующую роль в организме, предотвращая чрезмерную активацию гипервоспалительной или способствующей раку сигнализации. По сравнению с другими PDE, PDE8B очень хорошо воздействует на цАМФ, что делает его ключевым регулятором клеточных уровней цАМФ и в организме [PMID:18514160].
PDE8B высоко экспрессируется в эндокринных органах, таких как щитовидная железа и яички (рисунок 2), где он поддерживает сбалансированные уровни цАМФ для регулирования выработки различных гормонов. Например, в щитовидной железе PDE8B помогает обеспечить надлежащие уровни тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) [PMID:18514160, PMID:20373981]. Когда уровни PDE8B слишком низкие, нормальный рост клеток и метаболизм нарушаются, что может привести к развитию заболеваний щитовидной железы и рака [PMID:18514160].
Изменения в уровнях PDE8B, как генетических инструкций (мРНК), так и самого белка, были обнаружены при различных видах рака. Например, уровни мРНК PDE8B, как правило, выше в клетках рака щитовидной железы (рисунок 3). Однако, несмотря на то, что изменения были обнаружены при различных видах рака, PDE8B был четко связан только с результатами лечения пациентов при раке легких. При раке легких PDE8B считается полезным прогностическим маркером: более высокие уровни PDE8B связаны с улучшенной выживаемостью (рисунок 4).
Рисунок 2.Экспрессия PDE8B в различных тканях (Атлас белков человека). PDE8B высоко экспрессируется в щитовидной железе и умеренно экспрессируется в других тканях, таких как паращитовидная железа и яички.
Рисунок 3. Уровень мРНК PDE8B повышен при различных типах рака, но особенно высок при карциноме щитовидной железы, что, вероятно, отражает ее роль в передаче сигналов ТТГ/Т3/Т4 (Атлас белков человека).
Рисунок 4. В частности, при аденокарциноме легких высокая экспрессия PDE8B (розовая кривая) связана со значительно более высокой выживаемостью (p < 0,001), чем низкая экспрессия PDE8B (синяя кривая). PDE8B не был идентифицирован как прогностический маркер для любого другого вида рака (Human Protein Atlas).
Исследования PDE8B
Роль при раке легких
Экспрессия PDE8B может быть связана с лучшими результатами при раке легких, но ее эффекты зависят от подтипа рака легких. При одном типе рака легких, называемом аденокарциномой (ADC), пациенты с высоким уровнем PDE8B имеют гораздо больше шансов на выживание (рисунок 5A). Однако при другом типе, называемом плоскоклеточным раком (SQC), уровень PDE8B, по-видимому, не влияет на выживаемость (рисунок 5B).
Рисунок 5. Кривая выживаемости Каплана-Майера для аденокарциномы легких 1 стадии (ADC) (A) и плоскоклеточного рака легких (SQC) (B). Этот график описывает вероятность выживания (ось Y) с течением времени (ось X). (A) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B (черная кривая) в ADC легких. В частности, высокая экспрессия связана с 65% снижением риска (HR = 0,35 (0,22 - 0,55), p = 1,3 ✕ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана с большей вероятностью выживания по сравнению с низкой экспрессией PDE8B в SQC (HR = 1,04 (0,72 - 1,51), p = 0,83)). Рисунки получены с помощью KM Plotter.
Несколько исследований изучали участие PDE8B в раке легких. Хотя некоторые анализы показывают, что более высокие уровни PDE8B могут быть связаны с лучшими шансами на выживание, его роль в раке может быть более тонкой, чем считалось ранее. Недавнее экспериментальное исследование показало, что снижение PDE8B может заставить распространенный химиотерапевтический препарат пеметрексед (PMX) работать лучше в более низких дозах в клетках рака легких [PMID: 39001537]. Интересно, что блокирование PDE8B само по себе не замедляло рост рака, но при использовании PMX ингибирование PDE8B помогало химиотерапии работать более эффективно. Это говорит о том, что PDE8B может влиять на рак тонкими способами, возможно, влияя на несколько различных клеточных процессов одновременно.
Связь между высокими уровнями PDE8B и лучшей выживаемостью при раке легких может зависеть от того, курил ли человек в прошлом. Когда исследователи рассматривают выживаемость пациентов с ADC отдельно на основе их статуса курения, преимущество выживаемости от высокого уровня PDE8B наблюдается только у пациентов, которые курили ранее (рисунок 6A). В то же время, у пациентов без анамнеза курения преимущество снижается и не является значительным (рисунок 6B). Эти различия могут быть связаны с тем, как сигаретный дым влияет на поведение клеток и сигнальные пути, связанные с раком, которые были выявлены в предыдущих исследованиях [PMID: 24179496, PMID: 31664853]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы уточнить наше понимание PDE8B и распутать связи между экспрессией PDE8B, анамнезом курения и результатами рака легких.
Рисунок 6. Кривая выживаемости Каплана-Майера для аденокарциномы легких 1 стадии (ADC) у пациентов с анамнезом курения (A) и у пациентов, которые никогда не курили (B). (A) Высокая экспрессия PDE8B (красная кривая) связана с 88% большей вероятностью выживания у пациентов с анамнезом курения (HR = 0,12 (0,04 - 0,36), p = 3,7 ✕ 10-6). (B) Высокая экспрессия PDE8B не связана со значительно большей вероятностью выживания у пациентов без анамнеза курения (HR = 0,56 (0,19 - 1,67), p = 0,29)). Рисунки получены с помощью KM Plotter.
Заключение
PDE8B является главным регулятором в клетке, оказывая каскадное воздействие на рост, метаболизм и выработку гормонов посредством управления уровнями цАМФ. Хотя его экспрессия различается в зависимости от типа рака, более высокие уровни связаны с выживаемостью при раке легких, особенно среди пациентов с историей курения. Эти результаты показывают, что PDE8B может влиять на то, как рак реагирует на лечение, и что PDE8B может быть ценным маркером для будущей диагностики и разработки методов лечения. Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные маркеры рака легких, PDE8B представляет собой еще одного перспективного кандидата для будущих, потенциально изменяющих жизнь исследований.
Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.
Спасибо, что вы являетесь ценным сторонником World Community Grid!
Команда MCM
на англ.
