![[community profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/community.png){kind=small}
новости от команды MCM (июль 2025 г.)
Jul. 16th, 2025 02:34 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
parohКак сообщалось в наших предыдущих отчетах об исследовании, мы изучаем наиболее значимые гены, ассоциированные с различными видами рака, в рамках проекта «Картирование раковых маркеров» (MCM). В данной статье рассматривается ген Ecdysoneless Cell Cycle Regulator (ECD), участвующий в регуляции роста и репарации.
Проект: Картирование раковых маркеров
Опубликовано: 14 июля 2025 г.
Терминология:
Транскрипция: процесс копирования ДНК для создания промежуточной молекулы, называемой РНК, которая затем транслируется для синтеза белков. Процесс транскрипции позволяет использовать инструкции, закодированные в ДНК, для создания функциональных белков в клетке.
Транскрипционный коактиватор: белок, который совместно с другими белками-партнерами «включает» экспрессию определенного гена и активирует транскрипцию.
Пролиферация: процесс роста и деления клеток, необходимый для поддержания жизнедеятельности клетки, но при отсутствии контроля он может привести к развитию рака.
Клеточный цикл: последовательность строго регулируемых этапов, которые клетка проходит для репликации. Сюда входят интерфаза (фазы G1, S и G2), включающая рост клетки и репликацию ДНК, за которой следуют ядерное и клеточное деление (фаза M).
p53: белок, защищающий от ракового роста и избыточной пролиферации, но часто мутирующий или отсутствующий при многих видах рака.
E2F: белок, необходимый для «включения» генов, обеспечивающих прохождение клеточного цикла.
Рисунок 1. Структура белка ECD (UniProt).
Предыстория
Проект MCM использует возможности крупномасштабного вычислительного анализа для улучшения нашего понимания рака и методов его лечения. Исследуя миллионы сигнатур здоровых и раковых тканей, мы систематически выявляем ключевые факторы развития рака снизу вверх. Этот проект поддерживается вкладом наших добровольцев, чья вычислительная мощность позволяет идентифицировать важные гены, определяющие прогрессирование рака легких и ответ на лечение. По состоянию на июль 2025 года добровольцы MCM собрали более 2,7 миллиарда результатов, помогающих нам определить генетические маркеры, определяющие риск и тяжесть заболевания. Мы высоко ценим вашу постоянную поддержку!
Проект MCM привел к открытию 26 высокоэффективных генов, связанных с развитием рака легких. В нашей новости исследования за май 2025 года мы исследовали PDE8B, и следующим геном, на котором мы сосредоточимся, станет ECD. ECD, белковый продукт гена ECD, выполняет множество функций в клетке, что делает его ключевым игроком как в здоровом, так и в онкологическом состоянии. Его основные функции кратко описаны ниже.
Коактивация транскрипции
ECD может функционировать как коактиватор транскрипции. Это означает, что ECD работает вместе с другими белками в ядре, «включая» гены в процессе, называемом транскрипцией, при котором генетическая информация копируется с ДНК для получения инструкций по синтезу белков, выполняющих различные функции в организме. Ключевым белком-партнером ECD является p300, который регулирует транскрипцию многих генов, в том числе участвующих в пролиферации клеток. Хотя пролиферация является нормальной составляющей роста и заживления, при отсутствии контроля она может привести к развитию рака. Поскольку ECD помогает регулировать этот процесс, это подтверждает его роль в развитии рака [PMID:19919181, PMID:23307074].
Рисунок 2. Схема коактивации транскрипции ECD.
Прогрессирование клеточного цикла
Помимо своей роли в транскрипции генов, ECD также напрямую влияет на пролиферацию клеток. Этот процесс регулируется клеточным циклом – серией строго регулируемых этапов, обеспечивающих деление клеток в нужное время.
Движущей силой клеточного цикла является белок E2F, который активирует гены, необходимые для завершения деления. Как правило, E2F регулируется другим белком, Rb, который обеспечивает репликацию клеток только при необходимости. ECD может напрямую связываться с Rb, освобождая E2F, что позволяет E2F-опосредованному прогрессированию клеточного цикла продолжаться.
Если ECD чрезмерно активен, контроль над клеточным циклом может быть утрачен, что потенциально приводит к неконтролируемой репликации клеток и повышению риска рака. Однако потеря ECD также может быть опасной. Без достаточного количества ECD активность E2F может быть слишком ограниченной, что может нарушить нормальное деление клеток, необходимое для таких важных процессов, как репарация клеток. Таким образом, активность ECD должна тщательно регулироваться для поддержания надлежащего контроля клеточного цикла [PMID:19640839].
Рисунок 3. Схема связывания ECD-Rb и его влияние на прогрессирование клеточного цикла, опосредованное E2F. При высоком уровне ECD высвобождается E2F, что приводит к усилению пролиферации в течение клеточного цикла.
Регулирование опухолевых супрессоров
В отличие от своей роли в передаче сигналов, способствующих росту, ECD также в определенных ситуациях смягчает антиростовые процессы. Например, ECD является положительным регулятором p53, одного из важнейших белков, подавляющих рост опухолей. В неонкологических условиях p53 разрушается белком MDM2, что поддерживает низкий уровень p53. ECD может связываться с MDM2 и предотвращать его разрушение p53, тем самым повышая активность p53 и способствуя p53-опосредованной репарации и остановке клеточного цикла [PMID:16849563].
Рисунок 4. MDM2 способствует разрушению p53. Секвестрируя MDM2, ECD способствует стабилизации p53, что усиливает его опухолесупрессивную активность.
Согласование анти- и пролиферативной роли ECD
Как описано выше, ECD может стимулировать пролиферацию клеток, взаимодействуя с p300 и Rb. Однако ECD также может защищать от рака, поддерживая сигнальный путь p53 – опухолесупрессивный путь, который предотвращает деление повреждённых клеток. Эти, казалось бы, противоположные роли можно лучше понять, изучив более общую картину развития рака. При многих видах рака p53 инактивируется или мутирует, что означает, что p53-стабилизирующая роль ECD не имеет значения. Следовательно, в этом контексте пропролиферативная роль ECD становится всё более доминирующей и с большей вероятностью способствует прогрессированию рака [PMID:36400749].
Экспрессия ECD
ECD присутствует практически в каждом органе тела, особенно высокая его концентрация в пищеварительной системе (Рисунок 5). Наряду с его присутствием в различных тканях, экспрессия ECD была обнаружена при различных видах рака, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, яичек и рак лёгких (Рисунок 6). Как и ожидалось, учитывая его парадоксальную роль в пролиферативных и антипролиферативных процессах, ECD был связан как с благоприятными, так и с неблагоприятными исходами при различных видах рака. Например, высокая экспрессия ECD связана с улучшением выживаемости при мультиформной глиобластоме, типе рака головного мозга. Напротив, экспрессия ECD связана с ухудшением исходов при почечной хромофобии, раке почки (также называемом почечно-клеточным раком). Поэтому при оценке роли ECD в развитии рака крайне важно учитывать тканеспецифический и индивидуальный контекст.
Рисунок 5. Экспрессия ECD в тканях (Атлас белков).
Рисунок 6. Экспрессия белка ECD обнаружена при различных видах рака (Protein Atlas).
ECD при раке лёгких
Большинство исследований ECD на сегодняшний день посвящено другим видам рака, таким как рак молочной железы, желудка и шейки матки, и его роль в развитии рака лёгких остаётся практически неизученной. Однако данные о результатах лечения пациентов свидетельствуют о том, что у пациентов с аденокарциномой лёгкого (ADC) и низкой экспрессией ECD вероятность выживания выше (Рисунок 7A). Однако при другом типе рака лёгкого, плоскоклеточном раке (SQC), уровень ECD, по-видимому, не влияет на выживаемость (Рисунок 7B).
В нашем предыдущем исследовании мы обнаружили, что различия в показателях выживаемости при ADC, основанные на экспрессии PDE8B, были связаны со статусом курения. В частности, только у пациентов с ADC, имеющих анамнез курения, наблюдалось улучшение показателей выживаемости при высокой экспрессии PDE8B. В случае ECD как у курильщиков, так и у некурящих с ADC наблюдалось улучшение выживаемости при низкой экспрессии ECD (Рисунок 8). Примечательно, что некурящие, по-видимому, получают более выраженную пользу от низкой экспрессии ECD (HR: 2,29 для некурящих против 1,36 для курильщиков). Однако, учитывая короткий период наблюдения в рамках исследования, на эти результаты могут влиять и другие факторы, такие как возраст, пол и наличие других сопутствующих заболеваний (например, ожирения).
Рисунок 7. Кривая выживаемости Каплана-Майера для аденокарциномы лёгкого (ADC) (A) и плоскоклеточного рака лёгкого (SQC) (B). Этот график отображает вероятность выживаемости (ось Y) с течением времени (ось X). (A) Низкая экспрессия ECD (чёрная кривая) связана с большей вероятностью выживаемости по сравнению с низкой экспрессией ECD (красная кривая) при ADC лёгкого. В частности, низкая экспрессия ECD по сравнению с высокой экспрессией ECD связана с большей вероятностью выживаемости (HR = 1,47 (1,23–1,75), p = 1,4 ✕ 10-5). (B) Низкая экспрессия ECD не связана с большей вероятностью выживаемости по сравнению с высокой экспрессией ECD при SQC (HR = 1,02 (0,84–1,24), p = 0,83)). Данные получены с помощью KM Plotter.
Рисунок 8. Кривая выживаемости Каплана-Майера при аденокарциноме (ADC) у пациентов с анамнезом курения (A) и у пациентов, которые никогда не курили (B). Низкая экспрессия ECD (чёрная кривая) связана с более высокой вероятностью выживания у пациентов с анамнезом курения (HR = 1,36 (1,05–1,78), p = 0,02) и у пациентов без анамнеза курения (HR = 2,29 (1,21–4,3), p = 0,0084). Данные получены с помощью KM Plotter.
Хотя ECD пока недостаточно изучен при раке лёгкого, его связь с исходами при раке шейки матки, молочной железы и желудка установлена (Рисунок 9).
При раке шейки матки подавление ECD снижает паттерны роста раковых клеток в клеточных моделях, что позволяет предположить, что ECD играет ключевую роль в развитии заболевания [PMID:34670863].
При раке молочной железы экспрессия ECD положительно коррелирует со степенью злокачественности рака. Градация рака — это метод категоризации, используемый для оценки прогноза и потенциального ответа на лечение путем изучения внешнего вида и поведения раковых клеток под микроскопом. Более высокие уровни ECD обнаруживаются при более агрессивных формах рака [PMID:22270930]. Это предполагает наличие потенциальной связи между ECD и прогрессированием рака молочной железы, которую следует изучить.
При раке желудка ECD играет ключевую роль в метастазировании — процессе, при котором рак распространяется в отдаленные органы по всему организму и часто становится неизлечимым [PMID:29706618].
Рисунок 9. ECD связан с неблагоприятными исходами при различных видах рака. Роль ECD при раке лёгких всё ещё изучается.
Заключение
ECD — это ген, который управляет многими процессами, важными для развития рака, включая рост, пролиферацию и метастазирование. Он уже был идентифицирован как важный маркер рака молочной железы, шейки матки и желудка, но недавние исследования указывают на связь между ECD и раком лёгких. Подобно тенденциям при других видах рака, высокая экспрессия ECD коррелирует с более низкой выживаемостью при аденокарциноме лёгких (ADC). Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные сигнатуры, определяющие рак лёгких, ECD является ещё одним перспективным маркером для разработки инновационных методов лечения и диагностики ADC.
Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.
Благодарим вас за вашу постоянную поддержку World Community Grid и поддержку наших исследований!
Команда MCM
на англ.
Проект: Картирование раковых маркеров
Опубликовано: 14 июля 2025 г.
Терминология:
Транскрипция: процесс копирования ДНК для создания промежуточной молекулы, называемой РНК, которая затем транслируется для синтеза белков. Процесс транскрипции позволяет использовать инструкции, закодированные в ДНК, для создания функциональных белков в клетке.
Транскрипционный коактиватор: белок, который совместно с другими белками-партнерами «включает» экспрессию определенного гена и активирует транскрипцию.
Пролиферация: процесс роста и деления клеток, необходимый для поддержания жизнедеятельности клетки, но при отсутствии контроля он может привести к развитию рака.
Клеточный цикл: последовательность строго регулируемых этапов, которые клетка проходит для репликации. Сюда входят интерфаза (фазы G1, S и G2), включающая рост клетки и репликацию ДНК, за которой следуют ядерное и клеточное деление (фаза M).
p53: белок, защищающий от ракового роста и избыточной пролиферации, но часто мутирующий или отсутствующий при многих видах рака.
E2F: белок, необходимый для «включения» генов, обеспечивающих прохождение клеточного цикла.
Рисунок 1. Структура белка ECD (UniProt).
Предыстория
Проект MCM использует возможности крупномасштабного вычислительного анализа для улучшения нашего понимания рака и методов его лечения. Исследуя миллионы сигнатур здоровых и раковых тканей, мы систематически выявляем ключевые факторы развития рака снизу вверх. Этот проект поддерживается вкладом наших добровольцев, чья вычислительная мощность позволяет идентифицировать важные гены, определяющие прогрессирование рака легких и ответ на лечение. По состоянию на июль 2025 года добровольцы MCM собрали более 2,7 миллиарда результатов, помогающих нам определить генетические маркеры, определяющие риск и тяжесть заболевания. Мы высоко ценим вашу постоянную поддержку!
Проект MCM привел к открытию 26 высокоэффективных генов, связанных с развитием рака легких. В нашей новости исследования за май 2025 года мы исследовали PDE8B, и следующим геном, на котором мы сосредоточимся, станет ECD. ECD, белковый продукт гена ECD, выполняет множество функций в клетке, что делает его ключевым игроком как в здоровом, так и в онкологическом состоянии. Его основные функции кратко описаны ниже.
Коактивация транскрипции
ECD может функционировать как коактиватор транскрипции. Это означает, что ECD работает вместе с другими белками в ядре, «включая» гены в процессе, называемом транскрипцией, при котором генетическая информация копируется с ДНК для получения инструкций по синтезу белков, выполняющих различные функции в организме. Ключевым белком-партнером ECD является p300, который регулирует транскрипцию многих генов, в том числе участвующих в пролиферации клеток. Хотя пролиферация является нормальной составляющей роста и заживления, при отсутствии контроля она может привести к развитию рака. Поскольку ECD помогает регулировать этот процесс, это подтверждает его роль в развитии рака [PMID:19919181, PMID:23307074].
Рисунок 2. Схема коактивации транскрипции ECD.
Прогрессирование клеточного цикла
Помимо своей роли в транскрипции генов, ECD также напрямую влияет на пролиферацию клеток. Этот процесс регулируется клеточным циклом – серией строго регулируемых этапов, обеспечивающих деление клеток в нужное время.
Движущей силой клеточного цикла является белок E2F, который активирует гены, необходимые для завершения деления. Как правило, E2F регулируется другим белком, Rb, который обеспечивает репликацию клеток только при необходимости. ECD может напрямую связываться с Rb, освобождая E2F, что позволяет E2F-опосредованному прогрессированию клеточного цикла продолжаться.
Если ECD чрезмерно активен, контроль над клеточным циклом может быть утрачен, что потенциально приводит к неконтролируемой репликации клеток и повышению риска рака. Однако потеря ECD также может быть опасной. Без достаточного количества ECD активность E2F может быть слишком ограниченной, что может нарушить нормальное деление клеток, необходимое для таких важных процессов, как репарация клеток. Таким образом, активность ECD должна тщательно регулироваться для поддержания надлежащего контроля клеточного цикла [PMID:19640839].
Рисунок 3. Схема связывания ECD-Rb и его влияние на прогрессирование клеточного цикла, опосредованное E2F. При высоком уровне ECD высвобождается E2F, что приводит к усилению пролиферации в течение клеточного цикла.
Регулирование опухолевых супрессоров
В отличие от своей роли в передаче сигналов, способствующих росту, ECD также в определенных ситуациях смягчает антиростовые процессы. Например, ECD является положительным регулятором p53, одного из важнейших белков, подавляющих рост опухолей. В неонкологических условиях p53 разрушается белком MDM2, что поддерживает низкий уровень p53. ECD может связываться с MDM2 и предотвращать его разрушение p53, тем самым повышая активность p53 и способствуя p53-опосредованной репарации и остановке клеточного цикла [PMID:16849563].
Рисунок 4. MDM2 способствует разрушению p53. Секвестрируя MDM2, ECD способствует стабилизации p53, что усиливает его опухолесупрессивную активность.
Согласование анти- и пролиферативной роли ECD
Как описано выше, ECD может стимулировать пролиферацию клеток, взаимодействуя с p300 и Rb. Однако ECD также может защищать от рака, поддерживая сигнальный путь p53 – опухолесупрессивный путь, который предотвращает деление повреждённых клеток. Эти, казалось бы, противоположные роли можно лучше понять, изучив более общую картину развития рака. При многих видах рака p53 инактивируется или мутирует, что означает, что p53-стабилизирующая роль ECD не имеет значения. Следовательно, в этом контексте пропролиферативная роль ECD становится всё более доминирующей и с большей вероятностью способствует прогрессированию рака [PMID:36400749].
Экспрессия ECD
ECD присутствует практически в каждом органе тела, особенно высокая его концентрация в пищеварительной системе (Рисунок 5). Наряду с его присутствием в различных тканях, экспрессия ECD была обнаружена при различных видах рака, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, яичек и рак лёгких (Рисунок 6). Как и ожидалось, учитывая его парадоксальную роль в пролиферативных и антипролиферативных процессах, ECD был связан как с благоприятными, так и с неблагоприятными исходами при различных видах рака. Например, высокая экспрессия ECD связана с улучшением выживаемости при мультиформной глиобластоме, типе рака головного мозга. Напротив, экспрессия ECD связана с ухудшением исходов при почечной хромофобии, раке почки (также называемом почечно-клеточным раком). Поэтому при оценке роли ECD в развитии рака крайне важно учитывать тканеспецифический и индивидуальный контекст.
Рисунок 5. Экспрессия ECD в тканях (Атлас белков).
Рисунок 6. Экспрессия белка ECD обнаружена при различных видах рака (Protein Atlas).
ECD при раке лёгких
Большинство исследований ECD на сегодняшний день посвящено другим видам рака, таким как рак молочной железы, желудка и шейки матки, и его роль в развитии рака лёгких остаётся практически неизученной. Однако данные о результатах лечения пациентов свидетельствуют о том, что у пациентов с аденокарциномой лёгкого (ADC) и низкой экспрессией ECD вероятность выживания выше (Рисунок 7A). Однако при другом типе рака лёгкого, плоскоклеточном раке (SQC), уровень ECD, по-видимому, не влияет на выживаемость (Рисунок 7B).
В нашем предыдущем исследовании мы обнаружили, что различия в показателях выживаемости при ADC, основанные на экспрессии PDE8B, были связаны со статусом курения. В частности, только у пациентов с ADC, имеющих анамнез курения, наблюдалось улучшение показателей выживаемости при высокой экспрессии PDE8B. В случае ECD как у курильщиков, так и у некурящих с ADC наблюдалось улучшение выживаемости при низкой экспрессии ECD (Рисунок 8). Примечательно, что некурящие, по-видимому, получают более выраженную пользу от низкой экспрессии ECD (HR: 2,29 для некурящих против 1,36 для курильщиков). Однако, учитывая короткий период наблюдения в рамках исследования, на эти результаты могут влиять и другие факторы, такие как возраст, пол и наличие других сопутствующих заболеваний (например, ожирения).
Рисунок 7. Кривая выживаемости Каплана-Майера для аденокарциномы лёгкого (ADC) (A) и плоскоклеточного рака лёгкого (SQC) (B). Этот график отображает вероятность выживаемости (ось Y) с течением времени (ось X). (A) Низкая экспрессия ECD (чёрная кривая) связана с большей вероятностью выживаемости по сравнению с низкой экспрессией ECD (красная кривая) при ADC лёгкого. В частности, низкая экспрессия ECD по сравнению с высокой экспрессией ECD связана с большей вероятностью выживаемости (HR = 1,47 (1,23–1,75), p = 1,4 ✕ 10-5). (B) Низкая экспрессия ECD не связана с большей вероятностью выживаемости по сравнению с высокой экспрессией ECD при SQC (HR = 1,02 (0,84–1,24), p = 0,83)). Данные получены с помощью KM Plotter.
Рисунок 8. Кривая выживаемости Каплана-Майера при аденокарциноме (ADC) у пациентов с анамнезом курения (A) и у пациентов, которые никогда не курили (B). Низкая экспрессия ECD (чёрная кривая) связана с более высокой вероятностью выживания у пациентов с анамнезом курения (HR = 1,36 (1,05–1,78), p = 0,02) и у пациентов без анамнеза курения (HR = 2,29 (1,21–4,3), p = 0,0084). Данные получены с помощью KM Plotter.
Хотя ECD пока недостаточно изучен при раке лёгкого, его связь с исходами при раке шейки матки, молочной железы и желудка установлена (Рисунок 9).
При раке шейки матки подавление ECD снижает паттерны роста раковых клеток в клеточных моделях, что позволяет предположить, что ECD играет ключевую роль в развитии заболевания [PMID:34670863].
При раке молочной железы экспрессия ECD положительно коррелирует со степенью злокачественности рака. Градация рака — это метод категоризации, используемый для оценки прогноза и потенциального ответа на лечение путем изучения внешнего вида и поведения раковых клеток под микроскопом. Более высокие уровни ECD обнаруживаются при более агрессивных формах рака [PMID:22270930]. Это предполагает наличие потенциальной связи между ECD и прогрессированием рака молочной железы, которую следует изучить.
При раке желудка ECD играет ключевую роль в метастазировании — процессе, при котором рак распространяется в отдаленные органы по всему организму и часто становится неизлечимым [PMID:29706618].
Рисунок 9. ECD связан с неблагоприятными исходами при различных видах рака. Роль ECD при раке лёгких всё ещё изучается.
Заключение
ECD — это ген, который управляет многими процессами, важными для развития рака, включая рост, пролиферацию и метастазирование. Он уже был идентифицирован как важный маркер рака молочной железы, шейки матки и желудка, но недавние исследования указывают на связь между ECD и раком лёгких. Подобно тенденциям при других видах рака, высокая экспрессия ECD коррелирует с более низкой выживаемостью при аденокарциноме лёгких (ADC). Поскольку мы продолжаем изучать молекулярные сигнатуры, определяющие рак лёгких, ECD является ещё одним перспективным маркером для разработки инновационных методов лечения и диагностики ADC.
Если у вас есть какие-либо вопросы, комментарии или идеи, мы будем рады их услышать! Не стесняйтесь делиться своими мыслями на форуме проекта.
Благодарим вас за вашу постоянную поддержку World Community Grid и поддержку наших исследований!
Команда MCM
на англ.
