Команда FightAIDS@Home Team вновь запускает фазу 1

[thundersnatch.livejournal.com]

Автор: исследовательская группа FightAIDS@Home
1 декабря 2016

Кратко:
Мы рады сообщить, что мы возобновляем первую фазу проекта FightAIDS@Home. В сотрудничестве с World Community Grid и благодаря входящим в их состав добровольцам по всему земному шару, виртуальный скрининг с высокой пропускной способностью будет осуществляться путем воздействия на белок капсида ВИЧ-1 с целью обнаружения новых химических соединений, чтобы победить вирус СПИДа (ВИЧ). Подробнее в этой новости.

История вопроса

Во время созревания вируса ВИЧ, ВИЧ-1 белок капсида (CA) компонуется с тысячами копий к формам ядра капсида ​​[ссылка 1] с характерной конической формой (смотри рисунок 1C). Это ядро ​​охватывает вирусный геном РНК. После входа ВИЧ в клетки-хозяева, ядро ​​капсида высвобождается в цитоплазму и она диссоциирует в связи с обратной транскрипцией не выясненным полностью способом. Это приводит к импорту ДНК вирусного генома в ядра клетки-хозяина, где он встраивается в ДНК хозяина, завершая инфекцию.

Решающая роль белка СА в ранних и поздних стадиях вирусной репликации жизненного цикла привела к недавним усилиям по разработке лекарственных средств, нацеленных на зрелую форму белка. В настоящее время ни одна из этих молекул не используется в клинике, а некоторые сталкиваются с естественным полиморфизмом и устойчивыми мутациями [ссылка 2]. Таким образом, дальнейшее развитие препаратов, ориентированных на белок СА, по-прежнему необходимо.

Различные уровни структуры белка капсида

Белок CA состоит из последовательности 231-х аминокислот, которые складываются в 3 различные области (рис 1А): N-концевой домен (N-тер), компоновщик и домен С-концевой (С-тер). Этот белковая цепь комплексно соединяется с другими цепями для образования гексамеров (рис 1B) или пентамеров; которые компонуются вместе, чтобы сформировать поверхность конуса фуллерена ядра капсида (рис 1C). Есть несколько моделей компоновки ядра, но все они состоят из ~ 200 гексамеров и ровно из 12 пентамеров.

Рисунок 1: Белковая структура капсида ВИЧ-1

Виртуальный скрининг с высокой пропускной способностью

Команда FightAIDS@Home работает с World Community Grid, чтобы найти активные соединения, которые могут прикрепляться к CA белкам и медиируют сборку ядра капсида. Этот вычислительный эксперимент будет осуществлен с использованием программного обеспечения AutoDock Vina [ссылка 3].

Благодаря волонтерам, около 2 миллионов молекул будет отскринено через ~ 50 конформаций белка капсида, и мы надеемся, приведет к уменьшению отбора молекул. Это станет отправной точкой процесса обнаружения лекарств, нацеленных на белок капсида ВИЧ-1.

При поддержке наших сотрудников "Взаимодействия с ВИЧ и вирусной эволюции" (HIVE, экспериментальные биологические анализы и анализы в отношении инфекционности будут проводиться для определения, действительно ли выбранные соединения могут быть оптимизированы в качестве перспективного лекарственного кандидата.

Четыре исследуемых кармана

На основе рентгеновских структур белка CA, модели ядра и компьютерных анализов их гибкости, четыре исследуемых кармана были отобраны на поверхности компоновки гексамера (см рисунок 2).

Рисунок 2: Четыре исследуемых кармана

Эти карманы включают либо один мономер (как карман 2 вдоль домена линкера), на границе раздела двух мономеров (карманы 1 и 4), или шестикратный интерфейс (карман 3).

Мутагенез экспериментов показал, что стабильность ядро ​​точно настроена, чтобы обеспечить упорядоченную декомпоновку во время ранней стадии цикла репликации вируса [ссылка 4]. Именно поэтому выбор соединений будет сделан либо для молекул, которые могли бы стабилизировать или дестабилизировать гексамер; при условии, что оба действия могут оказать влияние на равновесие ядра.

Наша команда из научно-исследовательского института Скриппса в Сан-Диего, включающая в себя д-ра Pierrick Craveur, д-ра Стефано Форли и профессора Артура Олсона, действительно ценит поддержку этот проекта, получаемую от добровольцев World Community Grid по всему земному шару.

новость на англ.