![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
paroh posting in ![[community profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/community.png){kind=small}
ru_crunching17 августа 2020 г, Джон Ходера
Помогите нам достичь нашей цели на выходные, чтобы COVID Moonshot быстро продвинулся в направлении лечения COVID-19!
Первый еженедельный спринт COVID Moonshot только что подошел к концу! Хотя этот первый спринт занял у нас больше недели, сейчас мы находимся на пути к новым еженедельным спринтам и надеемся, что сообщество Folding@home справится с задачей сплотиться, чтобы завершить второй COVID Moonshot Sprint за неделю! Мы стремимся завершить достаточно работы, чтобы отправить новые молекулы нашим партнерам по синтетической химии Enamine в эти выходные, начиная со следующего спринта вс, 23 августа.
На этой неделе мы оцениваем библиотеку из 8428 потенциальных соединений, которые можно было бы получить из обычного промежуточного продукта за один этап, используя стандартные блоки, которые есть в Enamine:
Все эти соединения могут быть быстро синтезированы параллельно химиками Enamine, которые могут производить 10-12 веществ в неделю. Выбирая соединения с наилучшими шансами на повышение эффективности против основной вирусной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), мы можем помочь COVID Moonshot быстро перейти на мощные ингибиторы, которые могут пройти клинические испытания.
Все эти соединения образуют ключевую рентгеновскую структуру - одну из 191 новой структуры, которую DiamondMX собрал на данный момент для COVID Moonshot (которую вы можете просмотреть в своем браузере прямо здесь благодаря талантливому гуру вычислительной химии Рэйчел Скайнер из Diamond Light Source. ). Эти структуры дают нам карту того, как использовать наши лидирующие соединения для достижения эффективности по мере продвижения к лекарству. Вот общая картина участка связывания Mpro с большим пептидомиметическим ингибитором N3:
Пептидомиметический лиганд N3 связывался с SARS-CoV-2 Mpro с помеченными связывающими карманами (PDBID: 6LU7).
Хороший ингибитор проникает в как можно больше карманов, чтобы плотно связываться со многими расщелинами в Mpro и блокировать активный сайт, предотвращая созревание вируса и обеспечивая мощную терапию или профилактику COVID-19. К сожалению, пептидомиметики (очень большие и маленькие молекулы, имитирующие пептиды, которые обычно связывает фермент) дают очень плохие лекарства, так как очень трудно оптимизировать их, чтобы они были биодоступными внутри человека, не вызывая нежелательных побочных эффектов. Приведем один из многих примеров: разработку пептидомиметического ингибитора ВИЧ, разработанного компанией Merck, пришлось трижды начинать с нуля из-за трудностей, возникших при его разработке.
Самый быстрый способ получить лекарство - это небольшая молекула, которая связывается достаточно прочно, чтобы ингибировать протеазу с гораздо меньшим числом атомов. Одна из мощных лидирующих серий, обнаруженных среди тысяч краудсорсинговых материалов COVID Moonshot, - это 3-аминопиридиновый каркас, который плотно связывается с карманами P1-P2:
Некоторые рентгеновские структуры, показывающие несколько примеров ингибиторов 3-аминопиридинового каркаса, обнаруженных краудсорсинговыми дизайнами из COVID Moonshot.
Сам каркас демонстрирует активность 25 мкМ (микромолярная), что означает, что при концентрации всего 25 мкМ ингибитора (чем меньше, тем лучше!), 50% активности протеазы подавляется! Этого достаточно, чтобы начать оптимизацию. Удивительно, но сам каркас образовался в результате хитроумного слияния двух молекул, которые почти наложились друг на друга из исходного фрагмента экрана DiamondMX/XChem в марте! Некоторые из других молекул, которые были созданы с тех пор, показывают, что можно «вырастить» молекулу в карманы P1 'и P4, а также настроить аминопиридиновую группу, доходящую до кармана P1, для улучшения эффективности:
В этом спринте мы пытаемся настроить химическую группу, указывающую на карман P4, чтобы увидеть, сможем ли мы получить более чем 7-кратное улучшение эффективности, наблюдаемое с бета-лактамным кольцом. Начнем с рентгеновской структуры с бета-лактамом, удобно расположенным в открытом кармане P4:
TRY-UNI-2eddb1ff-7 (x10789), 3,6 мкМ ингибитор Mpro в ряду 3-аминопиридина свинца.
PostEra - технологическая компания по открытию новых лекарств, основанная лидером кембриджской группы Альфой Ли и одним из основателей COVID Moonshot - использовала свою платформу машинного обучения на основе Molecule Transformer для оценки множества синтетических маршрутов для модификации наших 3-аминопиридиновых свинцовых соединений. который может быть быстро синтезирован Enamine. Они определили короткий трехэтапный синтетический путь, который можно использовать для установки множества различных химических групп в кармане P4, работающего от общего промежуточного продукта, что позволит химикам Enamine производить 10-12 молекул в неделю в поисках более сильнодействующих соединений. Тем не менее, мы могли бы производить тысячи компаундов, если бы строительные блоки были в наличии. Какие из них мы должны сделать?
Вот где на помощь приходит Folding@home! Мы опираемся на идею этого отличного поста из блога «Практическая информатика» от Пэта Уолтерса, который всегда предоставляет примеры кода на GitHub! Удерживая общие атомы каркаса фиксированными на своих местах в рентгеновской структуре, для каждого соединения, которое мы могли бы сделать, мы определяем различные конформации с помощью набора инструментов OpenEye Omega*:
(* Полная информация: JDC входит в научный консультативный совет OpenEye)
Затем мы выбираем конформацию с лучшим результатом стыковки:
Эта конформация становится исходной структурой для относительных алхимических расчетов свободной энергии, которые мы объясним более подробно в следующей публикации в блоге. Эти расчеты обширны - мы моделируем каждый комплекс Mpro: ингибитор в общей сложности 1,2 микросекунды общего времени моделирования в следующем спринте. Вот почему мы используем ядро OpenMM с открытым исходным кодом с ускорением на GPU (core22), чтобы выжать максимум производительности из волонтерских машин Folding@Home. В конце моделирования мы производим оценку разницы свободной энергии, где отрицательное число означает, что новое соединение, по прогнозам, будет лучше связываться:
Мы также получаем снимки того, как, по нашему мнению, будет связываться новая молекула, что, к счастью, иногда (но не всегда!) может быть очень похоже на то, что мы ожидаем от стыковки!
Насколько надежны мы ожидаем будут расчеты? Мы не будем знать наверняка, пока первая партия соединений (которая была отправлена в Enamine для начала синтеза в эти выходные) через наши анализы через 2-3 недели и не увидим, насколько хорошо соединения связываются и как они вписываются в активный участок, но мы можем получить представление о том, чего мы ожидаем, используя ретроспективные характеристики родственных соединений, где мы уже измерили IC50:
Ретроспективное выполнение расчетов относительной свободной энергии для ряда 3-аминопиридина.
В этих расчетах используется инициатива открытое силовое поле OpenFF 1.2.0 Open Force Field Initiative (см. cлайды), продукт радикально новой открытой науки, сотрудничества с открытым исходным кодом для разработки высококачественных свободных и открытых силовых полей, которые каждый может использовать для открытия лекарств. Хотя в ретроспективном наборе всего несколько соединений, эффективность удивительно хороша: RMSE 0,85 [95% ДИ: 0,56, 1,12] ккал/моль и коэффициент корреляции 0,94 [95% ДИ: 0,75, 0,98 ], предполагая, что эти вычисления очень хорошо работают в этой системе. Важно помнить, что мы выполняем относительные преобразования свободной энергии, которые включают в себя исчезновение и появление намного большего количества атомов, чем типично для такого рода вычислений (требующих> 1 микросекунды на преобразование), но мы рады увидеть результаты в следующие 2-3 недели, и все они будут размещены на http://postera.ai/covid сразу после того, как станут доступны.
В конце первого спринта вычислительный химик Ханна Брюс Макдональд, чья потрясающая работа над нашим программным обеспечением с открытым исходным кодом perses, вместе со студентом трехинституциональной программы PhD по химической биологии, Доминик Руфа сделал все это возможным, отсортировал предсказанные соединения от лучших до наихудших и неожиданно было обнаружено, что только ~ 54 связываются лучше, чем текущее лидирующее соединение:
Вот несколько из лучших составов, появившихся после первого спринта - показанные в их пристыкованных позах, а не в смоделированных позах:
После того, как эти соединения будут синтезированы и проанализированы, мы рассмотрим, насколько хорошо мы справились!
А пока мы опубликуем больше о прогрессе COVID Moonshot, о том, как мы работаем над быстрой разработкой нового препарата во время пандемии, а также о новых данных позже на этой неделе! А пока включите графические процессоры и помогите нам достичь 100% к выходным! С вашей помощью мы можем быстро обнаружить сильнодействующие молекулы, которые блокируют SARS-CoV-2, и найти безопасный, эффективный и недорогой способ лечения и победы над COVID-19.
Помогите нам помочь вам
COVID Moonshot - это открытое научное и свободное от патентов сотрудничество по разработке недорогого лекарственного средства от COVID-19. Вы можете помочь нам в достижении нашей цели, поддержав сбор средств для оплаты синтеза новых соединений: https://www.gofundme.com/f/covidmoonshot
на англ.
Помогите нам достичь нашей цели на выходные, чтобы COVID Moonshot быстро продвинулся в направлении лечения COVID-19!
Первый еженедельный спринт COVID Moonshot только что подошел к концу! Хотя этот первый спринт занял у нас больше недели, сейчас мы находимся на пути к новым еженедельным спринтам и надеемся, что сообщество Folding@home справится с задачей сплотиться, чтобы завершить второй COVID Moonshot Sprint за неделю! Мы стремимся завершить достаточно работы, чтобы отправить новые молекулы нашим партнерам по синтетической химии Enamine в эти выходные, начиная со следующего спринта вс, 23 августа.
На этой неделе мы оцениваем библиотеку из 8428 потенциальных соединений, которые можно было бы получить из обычного промежуточного продукта за один этап, используя стандартные блоки, которые есть в Enamine:
Все эти соединения могут быть быстро синтезированы параллельно химиками Enamine, которые могут производить 10-12 веществ в неделю. Выбирая соединения с наилучшими шансами на повышение эффективности против основной вирусной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), мы можем помочь COVID Moonshot быстро перейти на мощные ингибиторы, которые могут пройти клинические испытания.
Все эти соединения образуют ключевую рентгеновскую структуру - одну из 191 новой структуры, которую DiamondMX собрал на данный момент для COVID Moonshot (которую вы можете просмотреть в своем браузере прямо здесь благодаря талантливому гуру вычислительной химии Рэйчел Скайнер из Diamond Light Source. ). Эти структуры дают нам карту того, как использовать наши лидирующие соединения для достижения эффективности по мере продвижения к лекарству. Вот общая картина участка связывания Mpro с большим пептидомиметическим ингибитором N3:
Пептидомиметический лиганд N3 связывался с SARS-CoV-2 Mpro с помеченными связывающими карманами (PDBID: 6LU7).
Хороший ингибитор проникает в как можно больше карманов, чтобы плотно связываться со многими расщелинами в Mpro и блокировать активный сайт, предотвращая созревание вируса и обеспечивая мощную терапию или профилактику COVID-19. К сожалению, пептидомиметики (очень большие и маленькие молекулы, имитирующие пептиды, которые обычно связывает фермент) дают очень плохие лекарства, так как очень трудно оптимизировать их, чтобы они были биодоступными внутри человека, не вызывая нежелательных побочных эффектов. Приведем один из многих примеров: разработку пептидомиметического ингибитора ВИЧ, разработанного компанией Merck, пришлось трижды начинать с нуля из-за трудностей, возникших при его разработке.
Самый быстрый способ получить лекарство - это небольшая молекула, которая связывается достаточно прочно, чтобы ингибировать протеазу с гораздо меньшим числом атомов. Одна из мощных лидирующих серий, обнаруженных среди тысяч краудсорсинговых материалов COVID Moonshot, - это 3-аминопиридиновый каркас, который плотно связывается с карманами P1-P2:
Некоторые рентгеновские структуры, показывающие несколько примеров ингибиторов 3-аминопиридинового каркаса, обнаруженных краудсорсинговыми дизайнами из COVID Moonshot.
Сам каркас демонстрирует активность 25 мкМ (микромолярная), что означает, что при концентрации всего 25 мкМ ингибитора (чем меньше, тем лучше!), 50% активности протеазы подавляется! Этого достаточно, чтобы начать оптимизацию. Удивительно, но сам каркас образовался в результате хитроумного слияния двух молекул, которые почти наложились друг на друга из исходного фрагмента экрана DiamondMX/XChem в марте! Некоторые из других молекул, которые были созданы с тех пор, показывают, что можно «вырастить» молекулу в карманы P1 'и P4, а также настроить аминопиридиновую группу, доходящую до кармана P1, для улучшения эффективности:
В этом спринте мы пытаемся настроить химическую группу, указывающую на карман P4, чтобы увидеть, сможем ли мы получить более чем 7-кратное улучшение эффективности, наблюдаемое с бета-лактамным кольцом. Начнем с рентгеновской структуры с бета-лактамом, удобно расположенным в открытом кармане P4:
TRY-UNI-2eddb1ff-7 (x10789), 3,6 мкМ ингибитор Mpro в ряду 3-аминопиридина свинца.
PostEra - технологическая компания по открытию новых лекарств, основанная лидером кембриджской группы Альфой Ли и одним из основателей COVID Moonshot - использовала свою платформу машинного обучения на основе Molecule Transformer для оценки множества синтетических маршрутов для модификации наших 3-аминопиридиновых свинцовых соединений. который может быть быстро синтезирован Enamine. Они определили короткий трехэтапный синтетический путь, который можно использовать для установки множества различных химических групп в кармане P4, работающего от общего промежуточного продукта, что позволит химикам Enamine производить 10-12 молекул в неделю в поисках более сильнодействующих соединений. Тем не менее, мы могли бы производить тысячи компаундов, если бы строительные блоки были в наличии. Какие из них мы должны сделать?
Вот где на помощь приходит Folding@home! Мы опираемся на идею этого отличного поста из блога «Практическая информатика» от Пэта Уолтерса, который всегда предоставляет примеры кода на GitHub! Удерживая общие атомы каркаса фиксированными на своих местах в рентгеновской структуре, для каждого соединения, которое мы могли бы сделать, мы определяем различные конформации с помощью набора инструментов OpenEye Omega*:
(* Полная информация: JDC входит в научный консультативный совет OpenEye)
Затем мы выбираем конформацию с лучшим результатом стыковки:
Эта конформация становится исходной структурой для относительных алхимических расчетов свободной энергии, которые мы объясним более подробно в следующей публикации в блоге. Эти расчеты обширны - мы моделируем каждый комплекс Mpro: ингибитор в общей сложности 1,2 микросекунды общего времени моделирования в следующем спринте. Вот почему мы используем ядро OpenMM с открытым исходным кодом с ускорением на GPU (core22), чтобы выжать максимум производительности из волонтерских машин Folding@Home. В конце моделирования мы производим оценку разницы свободной энергии, где отрицательное число означает, что новое соединение, по прогнозам, будет лучше связываться:
Мы также получаем снимки того, как, по нашему мнению, будет связываться новая молекула, что, к счастью, иногда (но не всегда!) может быть очень похоже на то, что мы ожидаем от стыковки!
Насколько надежны мы ожидаем будут расчеты? Мы не будем знать наверняка, пока первая партия соединений (которая была отправлена в Enamine для начала синтеза в эти выходные) через наши анализы через 2-3 недели и не увидим, насколько хорошо соединения связываются и как они вписываются в активный участок, но мы можем получить представление о том, чего мы ожидаем, используя ретроспективные характеристики родственных соединений, где мы уже измерили IC50:
Ретроспективное выполнение расчетов относительной свободной энергии для ряда 3-аминопиридина.
В этих расчетах используется инициатива открытое силовое поле OpenFF 1.2.0 Open Force Field Initiative (см. cлайды), продукт радикально новой открытой науки, сотрудничества с открытым исходным кодом для разработки высококачественных свободных и открытых силовых полей, которые каждый может использовать для открытия лекарств. Хотя в ретроспективном наборе всего несколько соединений, эффективность удивительно хороша: RMSE 0,85 [95% ДИ: 0,56, 1,12] ккал/моль и коэффициент корреляции 0,94 [95% ДИ: 0,75, 0,98 ], предполагая, что эти вычисления очень хорошо работают в этой системе. Важно помнить, что мы выполняем относительные преобразования свободной энергии, которые включают в себя исчезновение и появление намного большего количества атомов, чем типично для такого рода вычислений (требующих> 1 микросекунды на преобразование), но мы рады увидеть результаты в следующие 2-3 недели, и все они будут размещены на http://postera.ai/covid сразу после того, как станут доступны.
В конце первого спринта вычислительный химик Ханна Брюс Макдональд, чья потрясающая работа над нашим программным обеспечением с открытым исходным кодом perses, вместе со студентом трехинституциональной программы PhD по химической биологии, Доминик Руфа сделал все это возможным, отсортировал предсказанные соединения от лучших до наихудших и неожиданно было обнаружено, что только ~ 54 связываются лучше, чем текущее лидирующее соединение:
Вот несколько из лучших составов, появившихся после первого спринта - показанные в их пристыкованных позах, а не в смоделированных позах:
После того, как эти соединения будут синтезированы и проанализированы, мы рассмотрим, насколько хорошо мы справились!
А пока мы опубликуем больше о прогрессе COVID Moonshot, о том, как мы работаем над быстрой разработкой нового препарата во время пандемии, а также о новых данных позже на этой неделе! А пока включите графические процессоры и помогите нам достичь 100% к выходным! С вашей помощью мы можем быстро обнаружить сильнодействующие молекулы, которые блокируют SARS-CoV-2, и найти безопасный, эффективный и недорогой способ лечения и победы над COVID-19.
Помогите нам помочь вам
COVID Moonshot - это открытое научное и свободное от патентов сотрудничество по разработке недорогого лекарственного средства от COVID-19. Вы можете помочь нам в достижении нашей цели, поддержав сбор средств для оплаты синтеза новых соединений: https://www.gofundme.com/f/covidmoonshot
на англ.
