![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
paroh posting in ![[community profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/community.png){kind=small}
ru_crunching18 августа 2021 г.
Анджела Боуман
Предоставлено Джастином Миллером, Bowman Lab
Болезнь Альцгеймера (БА), деменция, характеризующаяся потерей памяти и когнитивных способностей, причиняет страдание более 44-м миллионам человек во всем мире. Хотя недавние клинические испытания были захватывающими и предполагают, что замедление прогрессирования болезни Альцгеймера возможно, в настоящее время нет одобренных FDA средств профилактики или лечения болезни Альцгеймера. Учитывая отсутствие вариантов лечения и стареющее население мира, ожидается, что число людей, страдающих болезнью Альцгеймера, будет только расти.
Самым сильным известным фактором риска болезни Альцгеймера является белок-переносчик липидов, аполипопротеин E или apoЕ. В мировой популяции широко распространены три варианта apoE, каждый из которых несет различный риск БА. apoE3 является наиболее распространенным и несет нейтральный риск, тогда как у носителей варианта apoE4 вероятность развития БА в 12-15 раз выше. У носителей последнего варианта, apoE2, примерно вдвое меньше вероятности развития БА, чем у носителей apoE3, но у этих людей часто развивается другое заболевание - гиперлипопротеинемия. Недавно было сообщено о четвертом варианте apoE (apoE3 Крайстчерч), в котором описанный пациент сохранял высокую когнитивную функцию, несмотря на многочисленные клинические маркеры прогрессирования болезни Альцгеймера. Примечательно, что каждый вариант apoE состоит только из одной аминокислоты, отличной от apoE3. Как именно мутации в apoE способствуют развитию БА, а также как мутации в apoE влияют на естественную функцию apoE, остается неясным. Однако очевидно, что изоформы apoE могут влиять на БА, что позволяет предположить, что методы лечения, модулирующие тип apoE у человека, могут быть средством предотвращения или обращения вспять прогрессирования БА. Наша цель - понять различные движения, которые совершают изоформы apoE, и различные структуры, которые они предпочитают, с конечной целью лучшего понимания того, как apoE вносит вклад в БА. Имея в виду эту информацию, мы можем разработать лекарства, которые исправляют тенденции apoE4 и заставляют его имитировать менее опасный apoE3 или даже защищающий apoE2.
Аполипопротеин E (PDB: 2L7B). Остатки, связанные с повышенными шансами на болезнь Альцгеймера, окрашены в красный цвет, а остатки, связанные с защитой от болезни Альцгеймера, окрашены в синий цвет.
apoE было трудно изучить в лаборатории. Традиционные экспериментальные методы, используемые для изучения белковых структур, требуют высоких концентраций белка, при этом ароЕ может вести себя иначе, чем в организме. Кроме того, у apoE есть несколько участков белка, которые принимают более неупорядоченную конформацию, что еще больше усложняет анализ с помощью классических экспериментальных методов. Таким образом, моделирование молекулярной динамики, например, используемое в Folding@home, идеально подходит для изучения apoE. Компьютерное моделирование надежно анализирует неупорядоченные белки, и мы можем настроить модели таким образом, чтобы моделировалось одно ароЕ одновременно. Поскольку apoE является очень гибким белком, нам необходимо моделировать apoE в течение длительного времени, прежде чем мы сможем заявить о предпочтениях каждой изоформы apoE. Мы моделируем каждую из изоформ apoE, упомянутых выше, с помощью моделирования на графическом процессоре в проектах 18201 и 18202 и моделирования на основе процессора в проектах 18206 и 18210-18212. После завершения моделирования мы накопим более 65 Тб данных моделирования за общее время моделирования 63 миллисекунды. В настоящее время мы завершили сбор данных для этого проекта на 15%. Мы уже видим подсказки из наших данных, что apoE посещает больше состояний, чем ожидалось ранее.
Мы искренне благодарим вас за ваш вклад и с нетерпением ждем, что эти данные могут сделать для сообщества, занимающегося болезнью Альцгеймера.
на англ.
Анджела Боуман
Предоставлено Джастином Миллером, Bowman Lab
Болезнь Альцгеймера (БА), деменция, характеризующаяся потерей памяти и когнитивных способностей, причиняет страдание более 44-м миллионам человек во всем мире. Хотя недавние клинические испытания были захватывающими и предполагают, что замедление прогрессирования болезни Альцгеймера возможно, в настоящее время нет одобренных FDA средств профилактики или лечения болезни Альцгеймера. Учитывая отсутствие вариантов лечения и стареющее население мира, ожидается, что число людей, страдающих болезнью Альцгеймера, будет только расти.
Самым сильным известным фактором риска болезни Альцгеймера является белок-переносчик липидов, аполипопротеин E или apoЕ. В мировой популяции широко распространены три варианта apoE, каждый из которых несет различный риск БА. apoE3 является наиболее распространенным и несет нейтральный риск, тогда как у носителей варианта apoE4 вероятность развития БА в 12-15 раз выше. У носителей последнего варианта, apoE2, примерно вдвое меньше вероятности развития БА, чем у носителей apoE3, но у этих людей часто развивается другое заболевание - гиперлипопротеинемия. Недавно было сообщено о четвертом варианте apoE (apoE3 Крайстчерч), в котором описанный пациент сохранял высокую когнитивную функцию, несмотря на многочисленные клинические маркеры прогрессирования болезни Альцгеймера. Примечательно, что каждый вариант apoE состоит только из одной аминокислоты, отличной от apoE3. Как именно мутации в apoE способствуют развитию БА, а также как мутации в apoE влияют на естественную функцию apoE, остается неясным. Однако очевидно, что изоформы apoE могут влиять на БА, что позволяет предположить, что методы лечения, модулирующие тип apoE у человека, могут быть средством предотвращения или обращения вспять прогрессирования БА. Наша цель - понять различные движения, которые совершают изоформы apoE, и различные структуры, которые они предпочитают, с конечной целью лучшего понимания того, как apoE вносит вклад в БА. Имея в виду эту информацию, мы можем разработать лекарства, которые исправляют тенденции apoE4 и заставляют его имитировать менее опасный apoE3 или даже защищающий apoE2.
Аполипопротеин E (PDB: 2L7B). Остатки, связанные с повышенными шансами на болезнь Альцгеймера, окрашены в красный цвет, а остатки, связанные с защитой от болезни Альцгеймера, окрашены в синий цвет.
apoE было трудно изучить в лаборатории. Традиционные экспериментальные методы, используемые для изучения белковых структур, требуют высоких концентраций белка, при этом ароЕ может вести себя иначе, чем в организме. Кроме того, у apoE есть несколько участков белка, которые принимают более неупорядоченную конформацию, что еще больше усложняет анализ с помощью классических экспериментальных методов. Таким образом, моделирование молекулярной динамики, например, используемое в Folding@home, идеально подходит для изучения apoE. Компьютерное моделирование надежно анализирует неупорядоченные белки, и мы можем настроить модели таким образом, чтобы моделировалось одно ароЕ одновременно. Поскольку apoE является очень гибким белком, нам необходимо моделировать apoE в течение длительного времени, прежде чем мы сможем заявить о предпочтениях каждой изоформы apoE. Мы моделируем каждую из изоформ apoE, упомянутых выше, с помощью моделирования на графическом процессоре в проектах 18201 и 18202 и моделирования на основе процессора в проектах 18206 и 18210-18212. После завершения моделирования мы накопим более 65 Тб данных моделирования за общее время моделирования 63 миллисекунды. В настоящее время мы завершили сбор данных для этого проекта на 15%. Мы уже видим подсказки из наших данных, что apoE посещает больше состояний, чем ожидалось ранее.
Мы искренне благодарим вас за ваш вклад и с нетерпением ждем, что эти данные могут сделать для сообщества, занимающегося болезнью Альцгеймера.
на англ.
